Nivolumab ipilimumabbal kombinálva áttétes vesesejtes karcinómában szenvedő betegeknél

A közelmúltban végzett vizsgálatok biztató eredményei ellenére a betegeknek csak egy kisebb része mutat szignifikáns választ a nivolumabbal végzett monoterápiás immunterápiára (Összességes válaszarány (ORR) körülbelül 20%). Ezért sürgősen további vizsgálatokra van szükség az mRCC-ben szenvedő betegek prognózisának javítása érdekében. Az mRCC-ben és a nem kissejtes tüdőkarcinómás (NSCLC) betegeken végzett I. fázisú vizsgálatok legújabb elemzései, valamint a melanómás betegeken végzett fejlettebb vizsgálatok bizonyítékot szolgáltattak arra, hogy az immunterápiák kombinációja javíthatja a válaszarányt és a válasz időtartamát.

A rák immunterápia azon az előfeltevésen alapul, hogy a daganatok inkább idegenként ismerhetők fel, semmint önmaguknak, és az aktivált immunrendszer hatékonyan megtámadhatja őket. Úgy gondolják, hogy ebben a helyzetben a hatékony immunválasz a rákos sejteken expresszált tumorantigének immunrendszerének megfigyelésén alapul, ami végül adaptív immunválaszt és rákos sejthalált eredményez. Mindeközben a tumor progressziója azon tulajdonságok elsajátításától függhet, amelyek lehetővé teszik a rákos sejtek számára, hogy elkerüljék az immunfelügyeletet, és elkerüljék a hatékony veleszületett és adaptív immunválaszokat. A jelenlegi immunterápiás erőfeszítések megpróbálják megtörni az immunrendszer látszólagos toleranciáját a tumorsejtekkel és antigénekkel szemben azáltal, hogy terápiás vakcinázással rákantigéneket juttatnak be, vagy az immunrendszer szabályozási ellenőrző pontjait módosítják.

A rossz működésű T-sejtek rák esetén a gátló receptorok felszabályozását mutatják (T-sejt-kimerülés). A gátló receptorok, köztük a CTLA-4 és a PD-1 kombinált blokkolása szinergikusan hat. Valójában az mRCC-vel végzett korai vizsgálatok jobb válaszarányt mutattak, és a kombinációk is bizonyították, hogy meghosszabbítják a progressziómentes túlélést melanomában. Míg a CTLA-4 főként a negatív jelek továbbításában vesz részt a T-sejtekben a nyirokcsomó-feltöltés során, a PD-1-ről úgy gondolják, hogy főként a T-sejtek citotoxicitását gátolja a tumoron belül a PD-L1 és PD-L2 ligandumok kapcsolódása révén, amelyek szabályozottak. a tumorsejtek és a gyulladásos sejtek a tumor mikrokörnyezetében, mint pajzs az immuntámadás ellen. Ezért ésszerű a PD-1 blokádot CTLA-4 blokáddal kombinálni, és ezt az ORR lenyűgöző megduplázódásával tesztelték egy fázis I. vizsgálatban mRCC-ben szenvedő betegeken. Minden kombinált terápia fontos szempontja a további/túlzott toxicitás kérdése. Ebben a vizsgálatban a nivolumab 3 mg/kg/q3w kombinációja (folytatás) és az ipilimumab 1 mg/kg/q3w (4-szer) biztonságosnak, hatékonynak és megvalósíthatónak bizonyult (sokkal jobb biztonsági profil az mRCC-ben szenvedő betegeknél, mint a melanoma vizsgálatokban részt vevő betegeknél). A betegek 78%-ának volt bármilyen mellékhatása, de csak 28%-ának 3-4. Míg a hasmenés meglehetősen gyakori volt, csak 4,8%-uk volt 3-4. fokozatú hasmenés. Egyéb, kezeléssel összefüggő immunmediált nemkívánatos események, különösen az endokrinopátia, tüdőgyulladás, bőrbetegségek 3-nál alacsonyabb fokozatúak voltak. Nem jelentettek halálesetet ennél a kombinációnál. Az általános válaszarány 43% volt, a tartós válaszok 78%-a azoknál a betegeknél, akiknél a kezdeti válasz (tartós válaszok) volt.

Ezen túlmenően a nivolumab-ipilimumab kombinációk adagolási ütemtervének és erősségeinek közelmúltbeli változásai a toxicitási arány javulását mutatták a hatékonyság csökkenése nélkül. Például a 6 hetente adott 1 mg/ttkg ipilimumab jól tolerálható a nem-kissejtes tüdőrákban szenvedő betegeknél, ha nivolumabbal kombinálták.

A nivolumab bizonyítottan hatékony és kedvező toxicitási profillal rendelkezik, mint második vonalbeli terápia az mRCC-ben. Ezért az a sors, hogy az első vonalbeli TKI-terápia után a standard terápia legyen. Mindazonáltal csak a betegek egy kisebb része mutat egyértelmű választ, így bőven van mit javítani. Egy további szer hozzáadása, beleértve a CTLA-4 blokkolását, amely szinergikusan hat, javíthatja a válaszarányt, és meghosszabbíthatja a progressziómentes és az általános túlélést az mRCC-ben szenvedő betegeknél.

Az ipilimumab hozzáadása a nivolumabhoz a válaszarány növelése és a betegeknél gyakrabban tartós remisszió előidézése érdekében egy ésszerű következő lépés, és jelenleg számos randomizált vizsgálatban tesztelik. Jelenleg azonban nem világos, hogy melyik alcsoport részesül a legjobban a CTLA-4 és PD-1 blokád kombinációjából, és az optimális séma/ütemezés továbbra is ismeretlen. Ebből a célból ez a vizsgálat az ipilimumab és a nivolumab kombinációját fogja tesztelni egy alternatív ütemterv szerint, majd a kezelési rendet az egyéni válaszreakcióhoz igazítja azzal a céllal, hogy növelje a hatékonyságot, miközben csökkenti a toxicitást mRCC-ben szenvedő betegeknél. Az ipilimumabot gyakran csak az antineoplasztikus kezelés első heteiben alkalmazzák a kezdeti immunerősítésre, ami lehetővé teszi azt a feltételezést, hogy a kezdeti priming fázis után leállítható. Fázis I. dózismeghatározási vizsgálatra nincs szükség, mivel ezzel a dózissal és még nagyobb dózisokkal kapcsolatos tapasztalatokról számoltak be, és az adatok a Bristol-Myers Squibb (BMS) nyilvántartásában vannak. Ezenkívül a szekvenciális biopsziáknak és a biomarker-vizsgálatoknak meg kell határozniuk azokat a betegeket, akiknél a legtöbb előnyös a kombinált immunterápia. Ebben a vizsgálatban a nivolumab bevezető fázisa mellett döntöttek, hogy meg lehessen határozni, hogy az akut mellékhatások nivolumabbal vagy ipilimumabbal kapcsolatosak-e.