Ниволумаб в комбинации с ипилимумабом у пациентов с метастатическим почечно-клеточным раком

Несмотря на обнадеживающие результаты недавних исследований, только у меньшинства пациентов наблюдается значительный ответ на иммунотерапию одним агентом ниволумабом (общая частота ответа (ЧОО) около 20%). Поэтому срочно необходимы дальнейшие исследования для улучшения прогноза пациентов с мПКР. Недавний анализ исследований фазы I у пациентов с мПКР, а также у пациентов с немелкоклеточным раком легкого (НМРЛ), а также более продвинутые исследования у пациентов с меланомой предоставил доказательства того, что комбинация иммунотерапии может улучшить частоту и продолжительность ответа.

Иммунотерапия рака основывается на предпосылке, что опухоли могут быть распознаны как чужеродные, а не как собственные, и могут быть эффективно атакованы активированной иммунной системой. Считается, что эффективный иммунный ответ в этих условиях зависит от иммунного надзора за опухолевыми антигенами, экспрессируемыми на раковых клетках, что в конечном итоге приводит к адаптивному иммунному ответу и гибели раковых клеток. Между тем прогрессирование опухоли может зависеть от приобретения признаков, которые позволяют раковым клеткам уклоняться от иммунного надзора и избегать эффективных врожденных и адаптивных иммунных ответов. Современные усилия по иммунотерапии пытаются сломать очевидную толерантность иммунной системы к опухолевым клеткам и антигенам либо путем введения раковых антигенов с помощью терапевтической вакцинации, либо путем модулирования регуляторных контрольных точек иммунной системы.

Дисфункциональные Т-клетки при раке демонстрируют повышенную регуляцию ингибирующих рецепторов (истощение Т-клеток). Считается, что комбинированная блокада ингибирующих рецепторов, включая CTLA-4 и PD-1, действует синергетически. Действительно, ранние испытания при мПКР показали улучшение показателей ответа, а комбинации также продемонстрировали увеличение выживаемости без прогрессирования меланомы. В то время как CTLA-4 в основном участвует в передаче отрицательных сигналов в Т-клетках во время праймирования в лимфатическом узле, считается, что PD-1 в основном ингибирует цитотоксичность Т-клеток в опухоли за счет участия лигандов PD-L1 и PD-L2, которые активируются. опухолевыми клетками и воспалительными клетками в микроокружении опухоли в качестве защиты от иммунной атаки. Поэтому разумно сочетать блокаду PD-1 с блокадой CTLA-4, и это было проверено с интригующим удвоением ЧОО в исследовании фазы I у пациентов с мПКР. Важным аспектом любой комбинированной терапии является вопрос о дополнительной/избыточной токсичности. В этом испытании комбинация ниволумаба 3 мг/кг/каждые 3 недели (продолжение) и ипилимумаб 1 мг/кг/каждые 3 недели (4 раза) оказались безопасными, эффективными и выполнимыми (значительно лучший профиль безопасности у пациентов с мПКР по сравнению с пациентами в исследованиях меланомы). 78% пациентов имели какие-либо НЯ, но только 28% - НЯ 3-4 степени. Хотя диарея была довольно распространена, только у 4,8% была диарея 3-4 степени. Другие иммуноопосредованные НЯ, связанные с лечением, особенно эндокринопатия, пневмонит, кожные заболевания, были зарегистрированы с более низкими баллами, чем 3. О случаях смерти от этой комбинации не сообщалось. Общий показатель ответа составил 43%, устойчивый ответ — 78% у пациентов, у которых был первоначальный ответ (длительный ответ).

Кроме того, недавние изменения режимов дозирования и дозировок комбинаций ниволумаб-ипилимумаб показали снижение уровня токсичности без потери эффективности. Например, было показано, что прием ипилимумаба каждые 6 недель в дозе 1 мг/кг хорошо переносится пациентами с немелкоклеточным раком легкого в сочетании с ниволумабом.

Ниволумаб имеет доказанную эффективность и благоприятный профиль токсичности в качестве терапии 2-й линии при мПКР. Поэтому ему суждено стать стандартной терапией после терапии ИТК первой линии. Тем не менее, только у меньшинства пациентов наблюдается четкая реакция, оставляющая много возможностей для улучшения. Добавление дополнительного агента, включая блокаду CTLA-4, который действует синергетически, может улучшить частоту ответа, а также увеличить выживаемость без прогрессирования и общую выживаемость у пациентов с мПКР.

Добавление ипилимумаба к ниволумабу с целью увеличения частоты ответа и более частого достижения стойких ремиссий у пациентов является разумным следующим шагом и в настоящее время проходит испытания в нескольких рандомизированных исследованиях. Однако на данный момент неясно, какая подгруппа больше всего выигрывает от комбинации блокады CTLA-4 и PD-1, а оптимальный режим/график остается неизвестным. С этой целью в этом испытании будет протестирована комбинация ипилимумаба с ниволумабом по альтернативному графику и последующая адаптация схемы лечения к индивидуальному ответу с целью повышения эффективности при одновременном снижении токсичности у пациентов с мПКР. Ипилимумаб часто используется только в первые недели противоопухолевого лечения для начального иммунного прайминга, что позволяет предположить, что его можно прекратить после начальной фазы прайминга. Исследование фазы I по определению дозы не требуется, поскольку сообщалось об опыте применения этой дозы и даже более высоких доз, и данные хранятся в файле Bristol-Myers Squibb (BMS). Кроме того, последовательные биопсии и исследования биомаркеров должны выявить пациентов, которым комбинированная иммунотерапия приносит наибольшую пользу. В этом испытании было решено провести вводную фазу ниволумаба, чтобы иметь возможность определить, связан ли какой-либо острый побочный эффект с ниволумабом или ипилимумабом.