Nivolumab i kombination med Ipilimumab hos patienter med metastaserande njurcellscancer

Trots de uppmuntrande resultaten från de senaste prövningarna visar endast en minoritet av patienterna signifikant svar på immunterapi med enstaka medel med nivolumab (Overall response rate (ORR) runt 20%). Därför behövs ytterligare undersökningar brådskande för att förbättra prognosen för patienter med mRCC. Nyligen genomförda analyser av fas I-studier i mRCC och även i icke-småcelliga lungkarcinom (NSCLC)-patienter samt mer avancerade studier på melanompatienter har gett bevis för att kombinationer av immunterapier kan förbättra svarsfrekvensen och svarstiden.

Cancerimmunterapi vilar på premissen att tumörer kan kännas igen som främmande snarare än som själv och effektivt kan attackeras av ett aktiverat immunsystem. Ett effektivt immunsvar i denna miljö tros förlita sig på immunövervakning av tumörantigener som uttrycks på cancerceller, vilket i slutändan resulterar i ett adaptivt immunsvar och cancercellsdöd. Samtidigt kan tumörprogression bero på förvärv av egenskaper som gör att cancerceller kan undvika immunövervakning och undkomma effektiva medfödda och adaptiva immunsvar. Nuvarande immunterapiansträngningar försöker bryta immunsystemets skenbara tolerans mot tumörceller och antigener genom att antingen introducera cancerantigener genom terapeutisk vaccination eller genom att modulera immunsystemets regulatoriska kontrollpunkter.

Dysfunktionella T-celler vid cancer visar en uppreglering av hämmande receptorer (T-cellsutmattning). Kombinerad blockad av hämmande receptorer inklusive CTLA-4 och PD-1 anses verka synergistiskt. Tidiga prövningar i mRCC visade faktiskt förbättrade svarsfrekvenser och kombinationer har också visat sig förlänga progressionsfri överlevnad vid melanom. Medan CTLA-4 huvudsakligen är involverad i att överföra negativa signaler i T-celler under priming i lymfkörteln, tros PD-1 huvudsakligen hämma T-cellscytotoxicitet i tumören genom ingrepp av liganderna PD-L1 och PD-L2, som är uppreglerade av tumörceller och inflammatoriska celler i tumörens mikromiljö som skydd mot immunattacken. Det är därför rimligt att kombinera PD-1-blockad med CTLA-4-blockad och detta har testats med en spännande fördubbling av ORR i en fas I-studie på patienter med mRCC. En viktig aspekt av all kombinationsterapi är frågan om ytterligare/överdriven toxicitet. I den studien kombinationen av nivolumab 3mg/kg/q3w (forts.) och ipilimumab 1mg/kg/q3w (4 gånger) visade sig vara säkra, effektiva och genomförbara (mycket bättre säkerhetsprofil hos patienter med mRCC jämfört med patienter i melanomstudier). 78 % av patienterna hade någon AE, men endast 28 % en grad 3-4 AE-händelse. Medan diarré var ganska vanligt, hade endast 4,8% grad 3-4 diarré. Andra behandlingsrelaterade immunmedierade biverkningar, särskilt endokrinopati, pneumonit, hudsjukdomar registrerades vid lägre grader än 3. Inga dödsfall rapporterades för denna kombination. Den totala svarsfrekvensen var 43 % med varaktiga svar på 78 % hos patienter som hade ett initialt svar (varaktiga svar).

Dessutom har nyliga variationer av doseringsscheman och styrkor av nivolumab-ipilimumab-kombinationerna visat förbättring av toxicitetsfrekvensen utan förlust av effekt. Till exempel har ipilimumab var sjätte vecka vid 1 mg/kg visat sig tolereras väl hos patienter med icke-småcellig lungcancer i kombination med nivolumab.

Nivolumab har bevisad effekt och en gynnsam toxicitetsprofil som 2nd line-terapi vid mRCC. Det är därför avsett att bli standardterapin efter en första linjens TKI-terapi. Men bara en minoritet av patienterna uppvisar tydliga svar, vilket ger gott om utrymme för förbättringar. Tillägget av ytterligare ett medel inklusive blockad av CTLA-4 som verkar synergistiskt kan förbättra svarsfrekvensen och även förlänga den progressionsfria och totala överlevnaden hos patienter med mRCC.

Tillägget av ipilimumab till nivolumab för att öka svarsfrekvensen och inducera oftare varaktiga remissioner hos patienter är ett rimligt nästa steg och testas för närvarande i flera randomiserade studier. Men vid denna tidpunkt är det oklart vilken undergrupp som drar mest nytta av kombinationen av CTLA-4 och PD-1 blockad och den optimala kuren/schemat är fortfarande okänd. För detta ändamål kommer denna studie att testa en kombination av ipilimumab med nivolumab vid ett alternativt schema och en efterföljande anpassning av behandlingsregimen till det individuella svaret i syfte att öka effektiviteten och samtidigt minska toxiciteten hos mRCC-patienter. Ipilimumab används ofta endast under de första veckorna av antineoplastisk behandling för initial immunförsvar, vilket gör det möjligt att anta att det skulle kunna avbrytas efter en initial primingsfas. En fas I-dossökningsstudie behövs inte, eftersom erfarenhet av denna dos och ännu högre doser har rapporterats och data finns på Bristol-Myers Squibb (BMS). Dessutom ska sekventiella biopsier och biomarkörstudier identifiera patienter som har mest nytta av en kombinationsimmunterapi. I denna studie beslutades att ha en nivolumab inledningsfas för att kunna avgöra om någon akut biverkning är nivolumab eller ipilimumab relaterad.