전이성 신세포암 환자에서 니볼루맙과 이필리무맙 병용요법
전이성 신장 세포 암종 환자에서 Ipilimumab과 병용한 Nivolumab: 다기관 단일군 II상 시험
PD-1 및 CTLA-4를 표적으로 하는 체크포인트 억제제를 사용한 면역요법은 mRCC에서 활성을 나타냈습니다. 그러나 병용 요법의 최적 일정은 아직 정의되지 않았습니다.
시험의 목적은 전이성 신장 세포 암종 환자에서 니볼루맙과 이필리무맙의 병용 면역요법의 효능을 결정하는 것입니다.
확장 단계는 임상적으로 유의하지 않은 진행의 경우 이필리무맙의 역할을 다루어야 합니다.
연구 개요
상세 설명
최근 시험의 고무적인 결과에도 불구하고 소수의 환자만이 니볼루맙을 사용한 단일 제제 면역요법에 상당한 반응을 보였습니다(전체 반응률(ORR) 약 20%). 따라서 mRCC 환자의 예후를 개선하기 위해서는 추가 연구가 시급히 필요합니다. mRCC 및 비소세포폐암(NSCLC) 환자에 대한 1상 시험의 최근 분석과 흑색종 환자에 대한 고급 연구는 면역 요법의 조합이 반응률과 반응 기간을 개선할 수 있다는 증거를 제공했습니다.
암 면역 요법은 종양이 자기 자신이 아닌 외부의 것으로 인식될 수 있고 활성화된 면역 체계에 의해 효과적으로 공격받을 수 있다는 전제에 근거합니다. 이 환경에서 효과적인 면역 반응은 궁극적으로 적응 면역 반응 및 암세포 사멸을 초래하는 암세포에서 발현되는 종양 항원의 면역 감시에 의존하는 것으로 생각됩니다. 한편, 종양의 진행은 암세포가 면역 감시를 피하고 효과적인 선천적 및 적응적 면역 반응을 피할 수 있게 하는 특성의 획득에 따라 달라질 수 있습니다. 현재의 면역요법 노력은 치료용 백신접종에 의해 암 항원을 도입하거나 면역계의 조절 체크포인트를 조절함으로써 종양 세포 및 항원에 대한 면역계의 명백한 내성을 깨뜨리려는 시도입니다.
암에서 기능 장애가 있는 T 세포는 억제 수용체의 상향 조절(T 세포 고갈)을 나타냅니다. CTLA-4 및 PD-1을 포함하는 억제 수용체의 조합된 차단은 상승적으로 작용하는 것으로 간주된다. 실제로, mRCC의 초기 임상시험은 개선된 반응률을 보여주었고 병용은 또한 흑색종에서 무진행 생존 기간을 연장하는 것으로 입증되었습니다. CTLA-4는 주로 림프절에서 프라이밍하는 동안 T 세포에서 음성 신호를 전달하는 데 관여하는 반면, PD-1은 주로 상향 조절되는 리간드 PD-L1 및 PD-L2의 결합에 의해 종양 내 T 세포 세포 독성을 억제하는 것으로 생각됩니다. 면역 공격에 대한 방패로서 종양 미세 환경 내의 종양 세포 및 염증 세포에 의해. 따라서 PD-1 차단제와 CTLA-4 차단제를 병용하는 것이 합리적이며 이는 mRCC 환자를 대상으로 한 1상 시험에서 흥미로운 ORR의 배가로 테스트되었습니다. 병용 요법의 중요한 측면은 추가적인/과도한 독성의 문제입니다. 그 시험에서 니볼루맙 3mg/kg/q3w의 조합(계속) 및 이필리무맙 1mg/kg/q3w(4회)는 안전하고 효과적이며 실행 가능한 것으로 입증되었습니다(mRCC 환자의 안전성 프로파일은 흑색종 시험 환자에 비해 훨씬 우수함). 환자의 78%가 AE를 겪었지만 3-4등급 AE 사건은 28%에 불과했습니다. 설사는 매우 흔했지만 4.8%만이 3-4등급 설사를 가졌습니다. 다른 치료 관련 면역 매개 AE, 특히 내분비병증, 폐렴, 피부 질환은 3등급 미만으로 기록되었습니다. 이 조합에 대한 사망은 보고되지 않았습니다. 전체 반응률은 43%였으며 초기 반응(지속 반응)을 보인 환자의 지속 반응은 78%였습니다.
더욱이, 니볼루맙-이필리무맙 조합의 투여 일정 및 강도의 최근 변화는 효능의 손실 없이 독성 비율의 개선을 보여주었다. 예를 들어, 6주마다 1mg/kg의 이필리무맙은 니볼루맙과 병용했을 때 비소세포폐암 환자에서 내약성이 좋은 것으로 나타났습니다.
Nivolumab은 mRCC에서 2차 치료제로서 입증된 효능과 유리한 독성 프로파일을 가지고 있습니다. 따라서 1차 TKI 요법 이후 표준 요법이 될 운명입니다. 그러나 소수의 환자만이 명확한 반응을 보여 개선의 여지가 많습니다. 시너지 효과를 발휘하는 CTLA-4 차단을 포함한 추가 제제를 추가하면 mRCC 환자의 반응률을 개선하고 무진행 및 전체 생존 기간을 연장할 수 있습니다.
환자의 반응률을 높이고 더 자주 지속적인 관해를 유도하기 위해 니볼루맙에 이필리무맙을 추가하는 것이 합리적인 다음 단계이며 현재 여러 무작위 시험에서 테스트되고 있습니다. 그러나 이 시점에서 CTLA-4와 PD-1 차단의 조합으로 어떤 하위 그룹이 가장 많은 혜택을 받는지는 불분명하며 최적의 요법/일정은 아직 알려지지 않았습니다. 이를 위해 이 임상시험은 mRCC 환자의 독성을 줄이면서 효능을 증가시키기 위한 목적으로 대체 일정으로 이필리무맙과 니볼루맙의 조합을 테스트하고 개별 반응에 대한 치료 요법의 후속 조정을 테스트할 것입니다. Ipilimumab은 종종 초기 면역 프라이밍을 위해 항종양 치료 첫 주에만 사용되므로 초기 프라이밍 단계 후에 중단할 수 있다고 추정할 수 있습니다. 이 용량 및 더 높은 용량에 대한 경험이 보고되고 데이터가 BMS(Bristol-Myers Squibb)에 파일로 보관되어 있으므로 1상 용량 찾기 연구가 필요하지 않습니다. 또한 순차적 생검 및 바이오마커 연구를 통해 병용 면역 요법의 혜택을 가장 많이 받는 환자를 식별해야 합니다. 이 시험에서, 급성 부작용이 니볼루맙 또는 이필리무맙과 관련된 것인지 결정할 수 있도록 니볼루맙 도입 단계를 갖기로 결정했습니다.
연구 유형
등록 (실제)
단계
- 2 단계
연락처 및 위치
연구 장소
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Aarau, 스위스, 5001
- Kantonsspital Aarau
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Baden, 스위스, 5404
- Kantonsspital Baden
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Basel, 스위스, 4031
- Universitätsspital Basel
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Bern, 스위스, 3030
- Inselspital Bern
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Bruderholz, 스위스, 4101
- Kantonsspital Baselland Bruderholz
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Chur, 스위스, 7000
- Kantonsspital Graubünden
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Frauenfeld, 스위스, 8500
- Spital Thurgau
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Fribourg, 스위스, 1708
- HFR - Hôpital cantonal
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Genève, 스위스, 1221
- Hôpitaux Universitaires de Genève
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Lausanne, 스위스, 1011
- Centre Hospitalier Universitaire Vaudois - CHUV
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Luzern, 스위스, 6000
- Luzerner Kantonsspital
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St. Gallen, 스위스, 9007
- Kantonsspital St. Gallen
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Winterthur, 스위스, 8401
- Kantonsspital Winterthur
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Zürich, 스위스, 8091
- Universitätsspital Zürich
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참여기준
자격 기준
공부할 수 있는 나이
건강한 자원 봉사자를 받아들입니다
설명
포함 기준:
- 등록 전 및 시험 특정 절차 전에 스위스 법률 및 ICH/GCP 규정에 따른 서면 동의서
- 조직학적 또는 세포학적으로 확인된 국소 진행성 및/또는 전이성 투명 세포 RCC가 수술 또는 최종 방사선 요법을 받을 수 없고 전신 요법이 필요한 경우
- 일련의 생검 및 혈액 채취를 제공할 수 있고 의향이 있는 환자(초기, 14주(확장 코호트의 환자 제외) 및 진행 시).
- 측정 가능한 질병
- 2차 환자의 경우 이전 치료는 등록 최소 2주 전에 중단해야 함
- 연령 ≥ 18세
- 0-1의 WHO 성능 상태
- 골수 기능: 호중구 수 ≥ 1.5 x 109/L, 혈소판 수 ≥ 100 x 109/L
- 간 기능: 총 빌리루빈 ≤ 1.5 x ULN(길버트병 ≤ 3.0 x ULN 환자 제외), AST, ALT 및 AP ≤ 2.5 x ULN(중대한 간 전이가 효소 상승의 원인으로 의심되는 경우 ≤ 5 x ULN)
- 신장 기능: eGFR > 20mL/분/1.732
- 심장 기능: NYHA ≤ 2. 심부전 NYHA 1 또는 2의 경우, 심초음파(ECHO) 또는 다문 획득(MUGA) 스캔에 의해 결정된 좌심실 박출률(LVEF) ≥ 35%
- 가임 여성은 효과적인 피임법을 사용하고 있으며 임신 또는 수유 중이 아니며 시험 치료 기간 및 그 후 5개월 동안 임신하지 않는 데 동의합니다. 임신 가능성이 있는 모든 여성은 시험에 포함되기 전에 음성 임신 테스트가 필요합니다.
- 남자들은 시험 치료 기간과 그 후 5개월 동안 아이를 낳지 않기로 동의합니다.
제외 기준:
- 제어되지 않는 CNS 전이. 무증상 CNS 전이가 있는 환자(방사선 요법 또는 수술 후 최소 2주 및 10mg 이하의 프레드니손 등가물을 포함하는 스테로이드)이 적격입니다.
- pT1-2 전립선암 Gleason 점수 < 6, 적절하게 치료된 자궁경부 상피내암 또는 국소 비흑색종 피부암을 제외하고 등록 후 최소 3년 동안 차도 상태가 아닌 한, 혈액학적 또는 원발성 고형 종양 악성 종양의 병력.
- mRCC에 대한 이전의 한 가지 이상의 전신 요법 라인
- 이전 면역 요법.
- 다른 실험 약물로 동시 또는 최근(등록 후 30일 이내) 치료
- 국소 통증 조절 이외의 다른 항암제 또는 방사선 요법의 병용(표적 병변의 방사선 요법 불가)
- 등록 전 30일 이내의 면역억제제(예: 메토트렉세이트, 아자티오프린 및 TNF-α 차단제)
예외:
- 프레드니손 또는 이와 동등한 10mg/일을 초과하지 않는 용량의 전신 코르티코스테로이드
- 조영제 알레르기 환자를 위한 면역억제제
- 흡입 및 비강 내 코르티코 스테로이드
- 등록 전 30일 이내 및 시험 약물의 마지막 투여 후 30일 동안 약독화 생백신. 인플루엔자 백신과 같은 비활성화된 바이러스는 허용됩니다.
- 제2형 당뇨병을 제외한 활동성 자가면역질환의 병력 또는 활동성 자가면역질환
- 인간 면역결핍 바이러스(HIV) 감염 또는 활동성 만성 C형 간염 또는 B형 간염 바이러스 감염 또는 정맥(iv) 항균 치료가 필요한 조절되지 않는 활동성 전신 감염
- 시험 약물(들) 또는 시험 약물(들)의 구성 요소에 대해 알려진 과민성
- 연구자의 판단에 따라 계획된 병기, 치료 및 후속 조치를 방해하거나 환자 순응도에 영향을 미치거나 환자를 치료 관련 합병증의 고위험에 놓이게 할 수 있는 기타 심각한 근본적인 의학적, 정신과적, 심리적, 가족적 또는 지리적 상태 .
공부 계획
연구는 어떻게 설계됩니까?
디자인 세부사항
- 주 목적: 치료
- 할당: 해당 없음
- 중재 모델: 단일 그룹 할당
- 마스킹: 없음(오픈 라벨)
무기와 개입
참가자 그룹 / 팔 |
개입 / 치료 |
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실험적: 니볼루맙 및 이필리무맙
환자는 니볼루맙(처음 20주 동안 2주마다 240mg, 이후 4주마다 480mg)으로 치료를 시작합니다. 2주 후 ipilimumab(6주마다 1mg/kg)을 투여합니다. 방사선학적 완전 반응(CR) 또는 부분 반응(PR)이 관찰되는 즉시 ipilimumab을 중단하고 nivolumab 단일 제제 치료만 계속해야 합니다. 일단 반응으로 인해 ipilumimab이 중단되면 나중에 다시 시작되지 않습니다. |
처음 20주 동안 2주마다 240mg, 이후 4주마다 480mg
다른 이름들:
2주 후 6주마다 1mg/kg
다른 이름들:
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연구는 무엇을 측정합니까?
주요 결과 측정
결과 측정 |
측정값 설명 |
기간 |
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전체 응답률(ORR)
기간: 2년에.
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ORR은 RECIST v1.1에 따라 등록 시점과 문서화된 질병 진행*, 사망 또는 후속 요법 중 먼저 발생하는 시점 사이에 부분 반응(PR) 또는 완전 반응(CR)을 달성한 환자의 비율로 정의됩니다. *치료 중단으로 이어지지 않은 이필리무맙의 3차 투여 전 PD는 이 종점에 대한 진행으로 간주되지 않습니다. 또한, PD n.c.s 환자에 대한 20주차의 추가 종양 평가는 20주 이전은 이 종말점 계산에 고려되지 않습니다. |
2년에.
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2차 결과 측정
결과 측정 |
측정값 설명 |
기간 |
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무진행생존기간(PFS)
기간: 8주, 14주, 20주, 26주에, 그리고 최대 2년까지 12주마다.
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PFS는 등록부터 RECIST v1.1에 따른 진행 또는 어떤 원인으로 인한 사망 중 먼저 발생하는 시점까지의 시간으로 정의됩니다. 치료 중단으로 이어지지 않은 이필리무맙의 3차 투여 전 PD는 이 종점에 대한 진행으로 간주되지 않습니다. 또한, PD n.c.s 환자에 대한 20주차의 추가 종양 평가는 20주 이전은 이 종말점 계산에 고려되지 않습니다. 분석 시점에 사건이 없는 환자 및 사건 없이 새로운 항암 요법을 시작하는 환자는 비진행을 나타내는 마지막 종양 평가 날짜(해당하는 경우 새로운 요법 시작 전)에 검열될 것입니다. |
8주, 14주, 20주, 26주에, 그리고 최대 2년까지 12주마다.
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응답 기간(DOR)
기간: 8주, 14주, 20주, 26주에, 그리고 최대 2년까지 12주마다.
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DOR은 환자가 RECIST v1.1에 따라 PR 또는 CR 기준을 처음 충족한 날짜부터 기록된 진행, 재발 또는 질병 진행으로 인한 사망 중 먼저 발생하는 날짜까지의 시간으로 정의됩니다. 치료 중단으로 이어지지 않은 이필리무맙의 3차 투여 전 PD는 이 종점에 대한 진행으로 간주되지 않습니다. 또한, PD n.c.s 환자에 대한 20주차의 추가 종양 평가는 20주 이전은 이 종말점 계산에 고려되지 않습니다. 분석 시점에 사건이 없는 환자 및 사건 없이 새로운 항암 요법을 시작한 환자는 새로운 요법(있는 경우) 시작 전에 비진행을 나타내는 마지막 종양 평가 날짜에 중도절단될 것입니다. DOR은 시험 치료 동안 PR 또는 CR을 달성한 환자의 하위 그룹에서만 분석됩니다. |
8주, 14주, 20주, 26주에, 그리고 최대 2년까지 12주마다.
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치료 실패까지의 시간(TTF)
기간: 8주, 14주, 20주, 26주에, 그리고 최대 2년까지 12주마다.
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TTF는 어떤 이유로든 등록부터 치료 중단까지의 시간으로 정의됩니다.
분석 시점에 아직 치료 중인 환자는 마지막 치료 투여 날짜에 검열됩니다.
또한, PD n.c.s 환자에 대한 20주차의 추가 종양 평가는
20주 이전은 이 종말점 계산에 고려되지 않습니다.
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8주, 14주, 20주, 26주에, 그리고 최대 2년까지 12주마다.
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전체 생존(OS)
기간: 8주, 14주, 20주, 26주에 그 후 2년까지 12주마다.
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OS는 등록부터 어떤 이유로든 사망할 때까지의 시간으로 정의됩니다.
분석 시점에 사건이 없는 환자는 마지막으로 살아있는 것으로 알려진 날짜에 검열됩니다.
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8주, 14주, 20주, 26주에 그 후 2년까지 12주마다.
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부작용(AE)
기간: 8주, 14주, 20주, 26주차, 그 후 마지막 치료 투여 후 100일까지 12주마다.
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AE는 NCI CTCAE v4.03에 따라 평가됩니다.
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8주, 14주, 20주, 26주차, 그 후 마지막 치료 투여 후 100일까지 12주마다.
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공동 작업자 및 조사자
수사관
- 연구 의자: Frank Stenner, Prof, Universitätsspital Basel
- 연구 의자: Heinz Läubli, MD, Universitätsspital Basel
연구 기록 날짜
연구 주요 날짜
연구 시작 (실제)
기본 완료 (실제)
연구 완료 (실제)
연구 등록 날짜
최초 제출
QC 기준을 충족하는 최초 제출
처음 게시됨 (실제)
연구 기록 업데이트
마지막 업데이트 게시됨 (실제)
QC 기준을 충족하는 마지막 업데이트 제출
마지막으로 확인됨
추가 정보
이 연구와 관련된 용어
추가 관련 MeSH 약관
기타 연구 ID 번호
- SAKK 07/17
약물 및 장치 정보, 연구 문서
미국 FDA 규제 의약품 연구
미국 FDA 규제 기기 제품 연구
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