Nivolumab in Kombination mit Ipilimumab bei Patienten mit metastasiertem Nierenzellkarzinom

Trotz der ermutigenden Ergebnisse der jüngsten Studien zeigt nur eine Minderheit der Patienten ein signifikantes Ansprechen auf die Einzelwirkstoff-Immuntherapie mit Nivolumab (Gesamtansprechrate (ORR) etwa 20 %). Daher sind weitere Untersuchungen dringend erforderlich, um die Prognose von Patienten mit mRCC zu verbessern. Jüngste Analysen von Phase-I-Studien bei mRCC und auch bei Patienten mit nicht-kleinzelligem Lungenkarzinom (NSCLC) sowie fortgeschrittenere Studien bei Melanompatienten haben den Nachweis erbracht, dass die Kombination von Immuntherapien die Ansprechraten und die Ansprechdauer verbessern kann.

Die Krebsimmuntherapie beruht auf der Prämisse, dass Tumore als fremd und nicht als körpereigene erkannt und von einem aktivierten Immunsystem effektiv bekämpft werden können. Es wird angenommen, dass eine wirksame Immunantwort in diesem Zusammenhang auf der Immunüberwachung von Tumorantigenen beruht, die auf Krebszellen exprimiert werden, was letztendlich zu einer adaptiven Immunantwort und dem Tod von Krebszellen führt. In der Zwischenzeit kann die Tumorprogression vom Erwerb von Merkmalen abhängen, die es Krebszellen ermöglichen, sich der Immunüberwachung zu entziehen und effektiven angeborenen und adaptiven Immunantworten zu entkommen. Gegenwärtige Bemühungen zur Immuntherapie versuchen, die offensichtliche Toleranz des Immunsystems gegenüber Tumorzellen und Antigenen zu durchbrechen, indem entweder Krebsantigene durch therapeutische Impfung eingeführt oder regulatorische Kontrollpunkte des Immunsystems moduliert werden.

Dysfunktionale T-Zellen bei Krebs zeigen eine Hochregulierung von inhibitorischen Rezeptoren (T-Zell-Erschöpfung). Es wird davon ausgegangen, dass die kombinierte Blockade von inhibitorischen Rezeptoren, einschließlich CTLA-4 und PD-1, synergistisch wirkt. Tatsächlich zeigten frühe Studien bei mRCC verbesserte Ansprechraten und Kombinationen haben auch gezeigt, dass sie das progressionsfreie Überleben beim Melanom verlängern. Während CTLA-4 hauptsächlich an der Übertragung negativer Signale in T-Zellen während des Primings im Lymphknoten beteiligt ist, wird angenommen, dass PD-1 hauptsächlich die T-Zell-Zytotoxizität innerhalb des Tumors durch die Bindung der hochregulierten Liganden PD-L1 und PD-L2 hemmt durch Tumorzellen und Entzündungszellen innerhalb der Tumormikroumgebung als Schutzschild gegen den Immunangriff. Es ist daher sinnvoll, die PD-1-Blockade mit der CTLA-4-Blockade zu kombinieren, und dies wurde mit einer faszinierenden Verdoppelung der ORR in einer Phase-I-Studie bei Patienten mit mRCC getestet. Ein wichtiger Aspekt jeder Kombinationstherapie ist die Frage der zusätzlichen/übermässigen Toxizität. In dieser Studie wurde die Kombination von Nivolumab 3 mg/kg/q3w (Forts.) und Ipilimumab 1 mg/kg/q3w (4-mal) erwiesen sich als sicher, wirksam und durchführbar (viel besseres Sicherheitsprofil bei Patienten mit mRCC im Vergleich zu Patienten in Melanom-Studien). 78 % der Patienten hatten irgendein UE, aber nur 28 % ein UE-Ereignis vom Grad 3-4. Während Durchfall ziemlich häufig war, hatten nur 4,8 % Durchfall Grad 3-4. Andere behandlungsbedingte immunvermittelte Nebenwirkungen, insbesondere Endokrinopathie, Pneumonitis, Hauterkrankungen, wurden mit niedrigeren Graden als 3 erfasst. Für diese Kombination wurden keine Todesfälle gemeldet. Die Gesamtansprechrate betrug 43 % mit dauerhaftem Ansprechen von 78 % bei Patienten mit anfänglichem Ansprechen (dauerhaftes Ansprechen).

Darüber hinaus haben jüngste Variationen der Dosierungsschemata und Stärken der Nivolumab-Ipilimumab-Kombinationen eine Verbesserung der Toxizitätsraten ohne Wirksamkeitsverlust gezeigt. Beispielsweise wurde gezeigt, dass Ipilimumab alle 6 Wochen in einer Dosierung von 1 mg/kg in Kombination mit Nivolumab von Patienten mit nicht-kleinzelligem Lungenkrebs gut vertragen wird.

Nivolumab hat eine nachgewiesene Wirksamkeit und ein günstiges Toxizitätsprofil als Zweitlinientherapie bei mRCC. Es ist daher prädestiniert, die Standardtherapie nach einer Erstlinien-TKI-Therapie zu werden. Allerdings zeigt nur eine Minderheit der Patienten deutliche Reaktionen, die viel Raum für Verbesserungen lassen. Die Zugabe eines weiteren Wirkstoffs einschließlich Blockade von CTLA-4, der synergistisch wirkt, könnte die Ansprechrate verbessern und auch das progressionsfreie Überleben und das Gesamtüberleben bei Patienten mit mRCC verlängern.

Die Zugabe von Ipilimumab zu Nivolumab, um die Ansprechraten zu erhöhen und häufiger dauerhafte Remissionen bei Patienten zu induzieren, ist ein sinnvoller nächster Schritt und wird derzeit in mehreren randomisierten Studien getestet. Zu diesem Zeitpunkt ist jedoch unklar, welche Untergruppe am meisten von der Kombination aus CTLA-4- und PD-1-Blockade profitiert, und das optimale Behandlungsschema/Zeitplan bleibt unbekannt. Zu diesem Zweck wird diese Studie eine Kombination von Ipilimumab mit Nivolumab zu einem alternativen Zeitplan und eine anschließende Anpassung des Behandlungsschemas an das individuelle Ansprechen mit dem Ziel testen, die Wirksamkeit zu erhöhen und gleichzeitig die Toxizität bei mRCC-Patienten zu reduzieren. Ipilimumab wird häufig nur in den ersten Wochen einer antineoplastischen Behandlung zum initialen Immun-Priming eingesetzt, was die Vermutung zulässt, dass es nach einer initialen Priming-Phase abgesetzt werden könnte. Eine Phase-I-Dosisfindungsstudie ist nicht erforderlich, da Erfahrungen mit dieser Dosis und noch höheren Dosen berichtet wurden und die Daten bei Bristol-Myers Squibb (BMS) archiviert sind. Darüber hinaus sollen sequentielle Biopsien und Biomarkerstudien Patienten identifizieren, die am meisten von einer kombinierten Immuntherapie profitieren. In dieser Studie wurde entschieden, eine Nivolumab-Einleitungsphase durchzuführen, um feststellen zu können, ob eine akute Nebenwirkung mit Nivolumab oder Ipilimumab zusammenhängt.