Niwolumab w skojarzeniu z ipilimumabem u pacjentów z przerzutowym rakiem nerkowokomórkowym

Pomimo zachęcających wyników ostatnich badań, tylko mniejszość pacjentów wykazuje znaczącą odpowiedź na monoterapię niwolumabem (ogólny wskaźnik odpowiedzi (ORR) około 20%). Dlatego pilnie potrzebne są dalsze badania, aby poprawić rokowanie pacjentów z mRCC. Niedawne analizy badań I fazy u pacjentów z mRCC, a także u pacjentów z niedrobnokomórkowym rakiem płuca (NSCLC), a także bardziej zaawansowane badania u pacjentów z czerniakiem dostarczyły dowodów, że połączenie immunoterapii może poprawić odsetek odpowiedzi i czas trwania odpowiedzi.

Immunoterapia nowotworów opiera się na założeniu, że nowotwory mogą być rozpoznawane raczej jako obce niż własne i mogą być skutecznie atakowane przez aktywowany układ odpornościowy. Uważa się, że skuteczna odpowiedź immunologiczna w tych warunkach polega na nadzorze immunologicznym antygenów nowotworowych wyrażanych na komórkach nowotworowych, co ostatecznie skutkuje adaptacyjną odpowiedzią immunologiczną i śmiercią komórek nowotworowych. Tymczasem progresja nowotworu może zależeć od nabycia cech, które pozwalają komórkom nowotworowym uniknąć nadzoru immunologicznego i uniknąć skutecznych wrodzonych i adaptacyjnych odpowiedzi immunologicznych. Obecne wysiłki w zakresie immunoterapii próbują przełamać pozorną tolerancję układu odpornościowego na komórki nowotworowe i antygeny albo poprzez wprowadzenie antygenów nowotworowych poprzez szczepienie terapeutyczne, albo poprzez modulację regulacyjnych punktów kontrolnych układu odpornościowego.

Dysfunkcjonalne komórki T w raku wykazują zwiększoną regulację receptorów hamujących (wyczerpanie komórek T). Uważa się, że połączone blokowanie receptorów hamujących, w tym CTLA-4 i PD-1, działa synergistycznie. Rzeczywiście, wczesne próby w mRCC wykazały lepsze wskaźniki odpowiedzi, a kombinacje wykazały również, że przedłużają przeżycie wolne od progresji czerniaka. Podczas gdy CTLA-4 jest głównie zaangażowany w przekazywanie negatywnych sygnałów w limfocytach T podczas primingu w węźle chłonnym, uważa się, że PD-1 głównie hamuje cytotoksyczność limfocytów T w obrębie guza poprzez zaangażowanie ligandów PD-L1 i PD-L2, które są regulowane w górę przez komórki nowotworowe i komórki zapalne w mikrośrodowisku guza jako tarcza przed atakiem immunologicznym. Dlatego rozsądne jest łączenie blokady PD-1 z blokadą CTLA-4, co zostało przetestowane z intrygującym podwojeniem ORR w badaniu I fazy u pacjentów z mRCC. Ważnym aspektem każdej terapii skojarzonej jest kwestia dodatkowej/nadmiernej toksyczności. W tym badaniu połączenie niwolumabu 3 mg/kg/co 3 tyg. (cd.) oraz ipilimumab 1mg/kg/co 3 tyg. (4 razy) okazały się bezpieczne, skuteczne i wykonalne (dużo lepszy profil bezpieczeństwa u pacjentów z mRCC w porównaniu z pacjentami w badaniach nad czerniakiem). U 78% pacjentów wystąpiło jakiekolwiek zdarzenie niepożądane, ale tylko u 28% zdarzenie niepożądane stopnia 3-4. Podczas gdy biegunka była dość powszechna, tylko 4,8% miało biegunkę stopnia 3-4. Inne zdarzenia niepożądane o podłożu immunologicznym związane z leczeniem, zwłaszcza endokrynopatia, zapalenie płuc, choroby skóry, rejestrowano w stopniach niższych niż 3. Nie zgłoszono żadnych zgonów dla tej kombinacji. Ogólny odsetek odpowiedzi wyniósł 43%, a trwałe odpowiedzi wyniosły 78% u pacjentów, u których wystąpiła początkowa odpowiedź (trwałe odpowiedzi).

Co więcej, ostatnie zmiany schematów dawkowania i mocy kombinacji niwolumab-ipilimumab wykazały poprawę wskaźników toksyczności bez utraty skuteczności. Na przykład wykazano, że ipilimumab podawany co 6 tygodni w dawce 1 mg/kg mc. jest dobrze tolerowany przez pacjentów z niedrobnokomórkowym rakiem płuca w połączeniu z niwolumabem.

Niwolumab ma udowodnioną skuteczność i korzystny profil toksyczności jako terapia II rzutu w mRCC. Ma zatem stać się terapią standardową po terapii pierwszego rzutu TKI. Jednak tylko mniejszość pacjentów wykazuje wyraźne odpowiedzi, pozostawiając wiele miejsca na poprawę. Dodanie kolejnego czynnika obejmującego blokadę CTLA-4, która działa synergistycznie, może poprawić odsetek odpowiedzi, a także wydłużyć czas wolny od progresji i całkowity czas przeżycia u pacjentów z mRCC.

Dodanie ipilimumabu do niwolumabu w celu zwiększenia odsetka odpowiedzi i wywołania częstszych trwałych remisji u pacjentów jest rozsądnym kolejnym krokiem i jest obecnie testowane w kilku randomizowanych badaniach. Jednak w tym momencie nie jest jasne, która podgrupa odnosi największe korzyści z połączenia blokady CTLA-4 i PD-1, a optymalny schemat/harmonogram pozostaje nieznany. W tym celu badanie to przetestuje połączenie ipilimumabu z niwolumabem w alternatywnym schemacie, a następnie dostosowanie schematu leczenia do indywidualnej odpowiedzi w celu zwiększenia skuteczności przy jednoczesnym zmniejszeniu toksyczności u pacjentów z mRCC. Ipilimumab jest często stosowany tylko w pierwszych tygodniach leczenia przeciwnowotworowego do początkowego primingu immunologicznego, co pozwala przypuszczać, że można go przerwać po początkowej fazie primingu. Badanie I fazy ustalania dawki nie jest potrzebne, ponieważ zgłaszano doświadczenia z tą dawką, a nawet wyższymi dawkami, a dane znajdują się w aktach Bristol-Myers Squibb (BMS). Ponadto sekwencyjne biopsje i badania biomarkerów pozwolą zidentyfikować pacjentów, którzy odniosą największe korzyści z immunoterapii skojarzonej. W tym badaniu zdecydowano o przeprowadzeniu fazy wstępnej niwolumabu, aby móc określić, czy jakiekolwiek ostre działanie niepożądane jest związane z niwolumabem lub ipilimumabem.