Durvalumab 和 Guadecitabine 治疗晚期肾癌的研究

纳入标准：

受试者必须满足以下所有适用的纳入标准才能参与本研究：

• 用于发布个人健康信息的书面知情同意书和 HIPAA 授权。
• 注册前 28 天内 ECOG 表现状态 0-1。
• 具有转移性疾病的放射学或组织学证据的透明细胞肾细胞癌（纯或混合）的组织学诊断。
• 至少有 1 个先前未照射过的病灶可以在基线时通过计算机断层扫描 (CT) 或磁共振成像 (MRI) 准确测量为最长直径≥ 10 毫米（淋巴结除外，其短轴必须≥ 15 毫米）这适用于根据实体瘤反应评估标准 1.1 版 (RECIST 1.1) 指南进行准确的重复测量。
• 对于第 1 组，受试者可能已接受最多 1 种且不超过 1 种先前的全身治疗（不包括任何新辅助/辅助治疗），包括针对转移性疾病的抗 VEGF、VEGFR 抑制剂、MET 抑制剂或 mTOR 抑制剂。 他们之前不能接受任何抗 PD-1/PD-L1/CTLA4 治疗，包括 durvalumab。
• 对于队列 2，受试者可能已经接受了多达 2 种先前的全身治疗，其中应包括 1 种（且仅 1 种）先前的抗 PD-1/PD-L1 治疗，但对先前的抗 PD-1/PD-L1 治疗没有客观反应Pd-L1治疗。 治疗研究者必须证明患者对先前的抗 PD-1/PD-L1 治疗没有客观反应。 他们之前可能接受过抗 CTLA4 治疗。
• 在研究药物首次给药后的 4 周内，受试者可能未接受过超过 30% 的骨髓或大范围放射治疗。
• 先前的癌症治疗必须在研究注册前至少 14 天完成，并且受试者必须已从该方案的所有可逆急性毒性作用（脱发除外）中恢复至≤1 级或基线。
• 证明下表定义的足够器官功能；在注册前 28 天内获得所有筛选实验室：

血液学：

• 白细胞 (WBC) ≥ 3 K/mm^3
• 中性粒细胞绝对计数 (ANC) ≥ 1.5 K/mm^3
• 血红蛋白 (Hgb) ≥ 9 g/dL
• 血小板（Plt）≥100,000/mm^3

肾脏：

• 使用 Cockcroft-Gault 公式计算的肌酐清除率 ≥ 40 cc/min

肝脏：

• 总胆红素≤ 1.5 × 正常上限 (ULN)，吉尔伯特综合征病例除外，其标准为 ≤ 5 x ULN
• 天冬氨酸转氨酶 (AST) ≤ 2.5 × ULN

• 丙氨酸转氨酶 (ALT) ≤ 2.5 × ULN

  • 有生育能力的女性必须在注册前 28 天内进行血清妊娠试验阴性。
  • 有生育能力的女性和男性必须愿意从知情同意之时起至停止治疗后 30 天，放弃异性性行为或使用至少 1 种高效避孕方法。 两种避孕方法可以由两种屏障方法组成，或者屏障方法加激素方法。
  • 预期寿命≥12周（研究者认为）
  • 体重>30kg
  • 受试者愿意并能够在研究期间遵守协议，包括接受治疗和安排的访问和检查，包括跟进。

排除标准：

符合以下任何标准的受试者不得参加研究：

• 需要全身治疗的活动性感染。
• 脑转移或脊髓受压。 筛选时疑似脑转移的患者应在进入研究前进行 MRI（首选）或 CT，最好分别进行脑部 IV 造影。 如果患者在研究注册前至少 4 周完成了脑转移治疗，则可以考虑接受过脑转移治疗的患者，前提是他们表现出放射学稳定性（定义为 1 张脑图像，在脑转移治疗后获得）。 此外，由于脑转移或其治疗而出现的任何神经系统症状必须在治疗开始前至少 14 天在不使用类固醇的情况下得到解决或稳定。
• 怀孕或哺乳

• 另一种原发性恶性肿瘤的病史，除了：

  • 以治愈为目的治疗的恶性肿瘤，并且在首次 IP 给药前 ≥ 5 年没有已知的活动性疾病，并且复发的潜在风险较低。
  • 没有疾病证据的非黑色素瘤皮肤癌或恶性雀斑得到充分治疗。
  • 没有疾病证据的原位癌得到充分治疗。
• 在研究注册前 14 天内使用任何研究药物进行治疗。

• 活动性或既往记录的自身免疫性疾病或炎症性疾病（包括炎症性肠病 [例如结肠炎或克罗恩病]、憩室炎 [憩室病除外]、乳糜泻、肠易激病或其他与腹泻、系统性狼疮相关的严重胃肠道慢性疾病在研究注册前的最后 3 年内患有红斑病、结节病综合征或韦格纳综合征 [肉芽肿病伴多血管炎、格雷夫斯病、类风湿性关节炎、垂体炎、葡萄膜炎等]）。 以下是此标准的例外情况： 以下是此标准的例外情况：

  • 患有白斑病或脱发的受试者。
  • 患有甲状腺功能减退症（例如，桥本综合征）的受试者在激素替代治疗后稳定。
  • 任何不需要全身治疗的慢性皮肤病。
  • 在过去 5 年内没有活动性疾病的受试者可以包括在内，但必须在与研究医师协商后进行。
  • 仅通过饮食控制的乳糜泻患者。

• 在第一次给予 durvalumab 之前 28 天内当前或之前使用免疫抑制药物，鼻内和吸入皮质类固醇或生理剂量的全身性皮质类固醇除外，它们不超过 10 mg/天的泼尼松或等效皮质类固醇。 以下是此标准的例外情况：

  • 鼻内、吸入、局部类固醇或局部类固醇注射（例如，关节内注射）。
  • 生理剂量的全身性皮质类固醇不超过 10 毫克/天泼尼松或其等效物。
  • 类固醇作为超敏反应的术前用药（例如，CT 扫描术前用药）。
• 参与研究的计划和/或实施（适用于 AstraZeneca/MedImmune 工作人员和/或研究地点的工作人员）。
• 同时参加另一项临床研究，除非它是观察性（非干预性）临床研究或在干预性研究的随访期间。
• 任何用于癌症治疗的并发化疗、生物或激素疗法。 同时使用激素治疗非癌症相关疾病（例如 激素替代疗法）是可以接受的。 注意：对于孤立病灶的局部治疗（不包括靶病灶）是可以接受的（例如，局部手术或放疗）以达到姑息目的。
• 研究注册前 28 天内的主要外科手术（由研究者定义）。 注：为姑息目的对孤立病灶进行局部手术是可以接受的。
• 需要使用免疫抑制剂的同种异体器官移植史。
• 不受控制的并发疾病，包括但不限于持续或活动性感染、有症状的充血性心力衰竭、不受控制的高血压、不稳定型心绞痛、心律失常、间质性肺病或精神疾病/社交情况，这些会限制对研究要求的依从性，大大增加风险导致 AE 或损害患者提供书面知情同意书的能力。
• 软脑膜癌病史。
• 活动性感染包括结核病（临床评估包括临床病史、体格检查和影像学检查结果）、乙型肝炎（已知阳性 HBV 表面抗原 (HBsAg) 结果）、丙型肝炎或人类免疫缺陷病毒（阳性 HIV 1/2 抗体）。 具有过去或已解决的 HBV 感染（定义为存在乙型肝炎核心抗体 [抗-HBc] 且不存在 HBsAg）的受试者符合条件。 仅当聚合酶链反应对 HCV RNA 呈阴性时，丙型肝炎 (HCV) 抗体呈阳性的受试者才有资格参加。
• 在研究药物首次给药前 30 天内收到减毒活疫苗。 注意：患者，如果入组，则不应在研究期间和最后一剂研究药物后 30 天内接种活疫苗。
• 怀孕或哺乳期的女性患者或具有生育潜力的男性或女性患者从筛查到最后一次研究药物给药后 90 天不愿采用有效的节育措施。
• 已知对研究药物或其他人源化单克隆抗体过敏或超敏反应。
• 患者体重≤30kg。
• 使用 Fridericia 校正从 3 个心电图 (ECG) 计算得出的针对心率 (QTc) ≥470 ms 校正的平均 QT 间期。

• 先前抗癌治疗中任何未解决的 NCI CTCAE ≥ 2 级毒性，脱发、白斑和纳入标准中定义的实验室值除外：

  • 与研究医师协商后，将根据具体情况对患有 ≥ 2 级神经病变的受试者进行评估。
  • 只有在与研究医师协商后，才可以纳入具有无法合理预期会因使用 durvalumab 治疗而加剧的不可逆毒性的受试者。
• ILD、药物引起的ILD、需要类固醇治疗的放射性肺炎的既往病史，或任何临床活动性间质性肺病的证据。