Studie von Durvalumab und Guadecitabin bei fortgeschrittenem Nierenkrebs

Einschlusskriterien:

Der Proband muss alle der folgenden anwendbaren Einschlusskriterien erfüllen, um an dieser Studie teilnehmen zu können:

• Schriftliche Einverständniserklärung und HIPAA-Genehmigung zur Freigabe persönlicher Gesundheitsinformationen.
• ECOG Performance Status 0-1 innerhalb von 28 Tagen vor der Registrierung.
• Histologische Diagnose eines klarzelligen Nierenzellkarzinoms (rein oder gemischt) mit radiologischem oder histologischem Nachweis einer Metastasierung.
• Mindestens 1 Läsion, die zuvor nicht bestrahlt wurde und die zu Studienbeginn mit einer Computertomographie (CT) oder Magnetresonanztomographie (MRT) mit einem längsten Durchmesser von ≥ 10 mm (außer Lymphknoten, die eine kurze Achse von ≥ 15 mm haben müssen) genau gemessen werden kann und das für genaue wiederholte Messungen gemäß den Richtlinien zur Bewertung des Ansprechens bei soliden Tumoren, Version 1.1 (RECIST 1.1) geeignet ist.
• In Kohorte 1 dürfen die Probanden bis zu 1 und nicht mehr als 1 systemische Therapielinie (neoadjuvante/adjuvante Therapie nicht mitgezählt) einschließlich Anti-VEGF, VEGFR-Inhibitor, MET-Inhibitor oder mTOR-Inhibitor für metastasierende Erkrankungen erhalten haben. Sie dürfen keine vorherige Anti-PD-1/PD-L1/CTLA4-Therapie einschließlich Durvalumab erhalten haben.
• In Kohorte 2 haben die Probanden möglicherweise bis zu 2 vorherige systemische Therapien erhalten, die 1 (und nur 1) vorherige Anti-PD-1/PD-L1-Therapie umfassen sollten, aber kein objektives Ansprechen auf die vorherige Anti-PD-1/ Pd-L1-Therapie. Der behandelnde Prüfarzt muss dokumentieren, dass der Patient kein objektives Ansprechen auf eine vorherige Anti-PD-1/PD-L1-Therapie hatte. Möglicherweise haben sie zuvor eine Anti-CTLA4-Therapie erhalten.
• Die Probanden dürfen innerhalb von 4 Wochen nach der ersten Dosis des Studienmedikaments keine Bestrahlung von mehr als 30 % des Knochenmarks oder mit einem breiten Bestrahlungsfeld erhalten haben.
• Eine vorherige Krebsbehandlung muss mindestens 14 Tage vor der Studienregistrierung abgeschlossen sein und der Proband muss sich von allen reversiblen akuten toxischen Wirkungen des Regimes (außer Alopezie) auf ≤Grad 1 oder den Ausgangswert erholt haben.
• Demonstrieren Sie eine angemessene Organfunktion, wie in der folgenden Tabelle definiert; alle Screening-Labore, die innerhalb von 28 Tagen vor der Registrierung zu beschaffen sind:

Hämatologisch:

• Weiße Blutkörperchen (WBC) ≥ 3 K/mm^3
• Absolute Neutrophilenzahl (ANC) ≥ 1,5 K/mm^3
• Hämoglobin (Hgb) ≥ 9 g/dl
• Blutplättchen (Plt) ≥ 100.000/mm^3

Nieren:

• Berechnete Kreatinin-Clearance ≥ 40 cc/min unter Verwendung der Cockcroft-Gault-Formel

Leber:

• Gesamtbilirubin ≤ 1,5 × Obergrenze des Normalwerts (ULN), außer in Fällen des Gilbert-Syndroms, bei denen die Kriterien ≤ 5 × ULN sind
• Aspartataminotransferase (AST) ≤ 2,5 × ULN

• Alaninaminotransferase (ALT) ≤ 2,5 × ULN

  • Frauen im gebärfähigen Alter müssen innerhalb von 28 Tagen vor der Registrierung einen negativen Serum-Schwangerschaftstest haben.
  • Frauen im gebärfähigen Alter und Männer müssen bereit sein, ab dem Zeitpunkt der Einverständniserklärung bis 30 Tage nach Beendigung der Behandlung auf heterosexuelle Aktivitäten zu verzichten oder mindestens eine hochwirksame Verhütungsmethode anzuwenden. Die beiden Verhütungsmethoden können aus zwei Barrieremethoden oder einer Barrieremethode plus einer Hormonmethode bestehen.
  • Lebenserwartung ≥ 12 Wochen (nach Meinung des Prüfarztes)
  • Körpergewicht >30kg
  • Der Proband ist bereit und in der Lage, das Protokoll für die Dauer der Studie einzuhalten, einschließlich der Behandlung und der geplanten Besuche und Untersuchungen, einschließlich der Nachsorge.

Ausschlusskriterien:

Probanden, die eines der folgenden Kriterien erfüllen, dürfen nicht an der Studie teilnehmen:

• Aktive Infektion, die eine systemische Therapie erfordert.
• Hirnmetastasen oder Kompression des Rückenmarks. Patienten mit Verdacht auf Hirnmetastasen beim Screening sollten vor Studienbeginn ein MRT (bevorzugt) oder CT, jeweils vorzugsweise mit intravenösem Kontrastmittel des Gehirns, erhalten. Patienten, deren Hirnmetastasen behandelt wurden, können in Betracht gezogen werden, wenn sie ihre Behandlung wegen Hirnmetastasen mindestens 4 Wochen vor der Studienregistrierung abgeschlossen haben, vorausgesetzt, sie zeigen röntgenologische Stabilität (definiert als 1 Gehirnbild, das nach der Behandlung der Hirnmetastasen erstellt wurde). Darüber hinaus müssen alle neurologischen Symptome, die sich entweder als Folge der Hirnmetastasen oder ihrer Behandlung entwickelt haben, abgeklungen oder ohne die Anwendung von Steroiden für mindestens 14 Tage vor Beginn der Behandlung stabil sein.
• Schwanger oder stillend

• Anamnese eines anderen primären Malignoms außer:

  • Malignität, die mit kurativer Absicht und ohne bekannte aktive Erkrankung ≥ 5 Jahre vor der ersten IP-Dosis behandelt wurde und ein geringes potenzielles Rezidivrisiko aufweist.
  • Angemessen behandelter nicht-melanozytärer Hautkrebs oder Lentigo maligna ohne Anzeichen einer Erkrankung.
  • Angemessen behandeltes Karzinom in situ ohne Anzeichen einer Erkrankung.
• Behandlung mit einem Prüfpräparat innerhalb von 14 Tagen vor Studienregistrierung.

• Aktive oder früher dokumentierte Autoimmunerkrankungen oder entzündliche Erkrankungen (einschließlich entzündlicher Darmerkrankungen [z. B. Kolitis oder Morbus Crohn], Divertikulitis [mit Ausnahme von Divertikulose], Zöliakie, Reizdarmerkrankung oder andere schwere chronische Magen-Darm-Erkrankungen im Zusammenhang mit Durchfall, systemischem Lupus). Erythematodes, Sarkoidose-Syndrom oder Wegener-Syndrom [Granulomatose mit Polyangiitis, Morbus Basedow, rheumatoide Arthritis, Hypophysitis, Uveitis usw.]) innerhalb der letzten 3 Jahre vor Studienregistrierung. Die folgenden sind Ausnahmen von diesem Kriterium: Die folgenden sind Ausnahmen von diesem Kriterium:

  • Personen mit Vitiligo oder Alopezie.
  • Patienten mit Hypothyreose (z. B. nach Hashimoto-Syndrom), die bei Hormonersatz stabil sind.
  • Jede chronische Hauterkrankung, die keine systemische Therapie erfordert.
  • Probanden ohne aktive Erkrankung in den letzten 5 Jahren können eingeschlossen werden, jedoch nur nach Rücksprache mit dem Studienarzt.
  • Personen mit Zöliakie, die allein durch die Ernährung kontrolliert werden.

• Aktuelle oder frühere Anwendung von immunsuppressiven Medikamenten innerhalb von 28 Tagen vor der ersten Dosis von Durvalumab, mit Ausnahme von intranasalen und inhalativen Kortikosteroiden oder systemischen Kortikosteroiden in physiologischen Dosen, die 10 mg/Tag Prednison nicht überschreiten dürfen, oder eines äquivalenten Kortikosteroids. Ausnahmen von diesem Kriterium sind:

  • Intranasale, inhalierte, topische Steroide oder lokale Steroidinjektionen (z. B. intraartikuläre Injektion).
  • Systemische Kortikosteroide in physiologischen Dosen von nicht mehr als 10 mg/Tag Prednison oder dessen Äquivalent.
  • Steroide als Prämedikation für Überempfindlichkeitsreaktionen (z. B. CT-Scan-Prämedikation).
• Beteiligung an der Planung und/oder Durchführung der Studie (gilt sowohl für Mitarbeiter von AstraZeneca/MedImmune als auch für Mitarbeiter am Studienzentrum).
• Gleichzeitige Aufnahme in eine andere klinische Studie, es sei denn, es handelt sich um eine beobachtende (nicht-interventionelle) klinische Studie oder während der Nachbeobachtungszeit einer interventionellen Studie.
• Jede gleichzeitige Chemotherapie, biologische oder hormonelle Therapie zur Krebsbehandlung. Gleichzeitige Anwendung einer Hormontherapie bei nicht krebsbedingten Erkrankungen (z. Hormonersatztherapie) ist akzeptabel. Hinweis: Lokale Behandlung isolierter Läsionen, mit Ausnahme von Zielläsionen, zur palliativen Absicht ist akzeptabel (z. B. lokaler chirurgischer Eingriff oder Strahlentherapie).
• Größerer chirurgischer Eingriff (wie vom Prüfarzt definiert) innerhalb von 28 Tagen vor Studienregistrierung. Hinweis: Eine lokale Operation isolierter Läsionen mit palliativer Absicht ist akzeptabel.
• Vorgeschichte einer allogenen Organtransplantation, die die Verwendung von Immunsuppressiva erfordert.
• Unkontrollierte interkurrente Erkrankungen, einschließlich, aber nicht beschränkt auf, andauernde oder aktive Infektion, symptomatische dekompensierte Herzinsuffizienz, unkontrollierter Bluthochdruck, instabile Angina pectoris, Herzrhythmusstörungen, interstitielle Lungenerkrankung oder psychiatrische Erkrankungen/soziale Situationen, die die Einhaltung der Studienanforderungen einschränken würden, erhöhen das Risiko erheblich des Auftretens von unerwünschten Ereignissen oder Beeinträchtigung der Fähigkeit des Patienten, eine schriftliche Einverständniserklärung abzugeben.
• Geschichte der leptomeningealen Karzinomatose.
• Aktive Infektion, einschließlich Tuberkulose (klinische Untersuchung, die Anamnese, körperliche Untersuchung und Röntgenbefunde umfasst), Hepatitis B (bekanntes positives HBV-Oberflächenantigen (HBsAg)-Ergebnis), Hepatitis C oder humanes Immundefizienzvirus (positive HIV-1/2-Antikörper). Probanden mit einer vergangenen oder abgeklungenen HBV-Infektion (definiert als Vorhandensein von Hepatitis-B-Core-Antikörpern [Anti-HBc] und Fehlen von HBsAg) sind teilnahmeberechtigt. Probanden, die positiv auf Hepatitis C (HCV)-Antikörper sind, sind nur geeignet, wenn die Polymerase-Kettenreaktion negativ auf HCV-RNA ist.
• Erhalt eines attenuierten Lebendimpfstoffs innerhalb von 30 Tagen vor der ersten Dosis des Studienmedikaments. Hinweis: Patienten, falls sie eingeschrieben sind, sollten während der Studie und bis zu 30 Tage nach der letzten Dosis des Studienmedikaments keinen Lebendimpfstoff erhalten.
• Weibliche Patienten, die schwanger sind oder stillen, oder männliche oder weibliche Patienten im gebärfähigen Alter, die nicht bereit sind, vom Screening bis 90 Tage nach der letzten Dosis des Studienmedikaments eine wirksame Empfängnisverhütung anzuwenden.
• Bekannte Allergie oder Überempfindlichkeit gegen Studienmedikamente oder andere humanisierte monoklonale Antikörper.
• Patient mit einem Gewicht von ≤30 kg.
• Mittleres QT-Intervall korrigiert für Herzfrequenz (QTc) ≥470 ms, berechnet aus 3 Elektrokardiogrammen (EKGs) unter Verwendung der Fridericia-Korrektur.

• Jegliche ungelöste Toxizität NCI CTCAE Grad ≥2 aus einer früheren Krebstherapie mit Ausnahme von Alopezie, Vitiligo und den in den Einschlusskriterien definierten Laborwerten:

  • Patienten mit Neuropathie Grad ≥ 2 werden nach Rücksprache mit dem Studienarzt von Fall zu Fall beurteilt.
  • Patienten mit irreversibler Toxizität, von denen vernünftigerweise nicht erwartet wird, dass sie durch die Behandlung mit Durvalumab verschlimmert werden, dürfen nur nach Rücksprache mit dem Studienarzt eingeschlossen werden.
• Frühere Anamnese von ILD, medikamenteninduzierter ILD, Strahlenpneumonitis, die eine Steroidbehandlung erforderte, oder Anzeichen einer klinisch aktiven interstitiellen Lungenerkrankung.