Studio di Durvalumab e Guadecitabina nel carcinoma renale avanzato

Criterio di inclusione:

Il soggetto deve soddisfare tutti i seguenti criteri di inclusione applicabili per partecipare a questo studio:

• Consenso informato scritto e autorizzazione HIPAA per il rilascio di informazioni sanitarie personali.
• ECOG Performance Status 0-1 entro 28 giorni prima della registrazione.
• Diagnosi istologica di carcinoma a cellule renali a cellule chiare (puro o misto) con evidenza radiologica o istologica di malattia metastatica.
• Almeno 1 lesione, non precedentemente irradiata, che può essere accuratamente misurata al basale come ≥ 10 mm nel diametro più lungo (eccetto i linfonodi che devono avere un asse corto ≥ 15 mm) con una tomografia computerizzata (TC) o una risonanza magnetica (MRI) e che sia adatto per misurazioni ripetute accurate secondo le linee guida Response Evaluation Criteria in Solid Tumors, versione 1.1 (RECIST 1.1).
• Per la coorte 1, i soggetti possono aver ricevuto fino a 1 e non più di 1 precedente linea di terapia sistemica (senza contare alcuna terapia neoadiuvante/adiuvante) inclusi anti-VEGF, inibitore VEGFR, inibitore MET o inibitore mTOR per malattia metastatica. Non possono aver ricevuto alcuna precedente terapia anti-PD-1/PD-L1/CTLA4 incluso durvalumab.
• Per la coorte 2, i soggetti possono aver ricevuto fino a 2 precedenti terapie sistemiche che dovrebbero includere 1 (e solo 1) precedente terapia anti-PD-1/PD-L1 ma non hanno avuto una risposta obiettiva alla precedente terapia anti-PD-1/ Terapia Pd-L1. Lo sperimentatore curante deve documentare che il paziente non ha avuto una risposta obiettiva alla precedente terapia anti-PD-1/PD-L1. Potrebbero aver ricevuto una precedente terapia anti-CTLA4.
• I soggetti potrebbero non aver ricevuto un trattamento radioterapico su più del 30% del midollo osseo o con un ampio campo di radiazioni entro 4 settimane dalla prima dose del farmaco oggetto dello studio.
• Il precedente trattamento del cancro deve essere completato almeno 14 giorni prima della registrazione allo studio e il soggetto deve essersi ripreso da tutti gli effetti tossici acuti reversibili del regime (diversi dall'alopecia) a ≤ Grado 1 o al basale.
• Dimostrare un'adeguata funzionalità degli organi come definito nella tabella sottostante; tutti i laboratori di screening da ottenere entro 28 giorni prima della registrazione:

Ematologico:

• Globuli bianchi (WBC) ≥ 3 K/mm^3
• Conta assoluta dei neutrofili (ANC) ≥ 1,5 K/mm^3
• Emoglobina (Hgb) ≥ 9 g/dL
• Piastrine (Plt) ≥ 100.000/mm^3

Renale:

• Clearance della creatinina calcolata ≥ 40 cc/min utilizzando la formula di Cockcroft-Gault

Epatico:

• Bilirubina totale ≤ 1,5 × limite superiore della norma (ULN), tranne nei casi di sindrome di Gilbert in cui i criteri saranno ≤ 5 x ULN
• Aspartato aminotransferasi (AST) ≤ 2,5 × ULN

• Alanina aminotransferasi (ALT) ≤ 2,5 × ULN

  • Le donne in età fertile devono avere un test di gravidanza su siero negativo entro 28 giorni prima della registrazione.
  • Le donne in età fertile e i maschi devono essere disposti ad astenersi dall'attività eterosessuale o ad utilizzare almeno 1 metodo contraccettivo altamente efficace dal momento del consenso informato fino a 30 giorni dopo l'interruzione del trattamento. I due metodi di contraccezione possono essere costituiti da due metodi di barriera o da un metodo di barriera più un metodo ormonale.
  • Aspettativa di vita ≥ 12 settimane (secondo l'opinione dello sperimentatore)
  • Peso corporeo >30 kg
  • - Il soggetto è disposto e in grado di rispettare il protocollo per la durata dello studio, compreso il trattamento, le visite programmate e gli esami, compreso il follow-up.

Criteri di esclusione:

I soggetti che soddisfano uno dei criteri seguenti non possono partecipare allo studio:

• Infezione attiva che richiede una terapia sistemica.
• Metastasi cerebrali o compressione del midollo spinale. I pazienti con sospette metastasi cerebrali allo screening devono sottoporsi a una risonanza magnetica (preferibilmente) o TC, ciascuna preferibilmente con contrasto IV del cervello prima dell'ingresso nello studio. I pazienti le cui metastasi cerebrali sono state trattate possono essere presi in considerazione se hanno completato il trattamento per le metastasi cerebrali almeno 4 settimane prima della registrazione allo studio, a condizione che mostrino stabilità radiografica (definita come 1 immagine cerebrale, ottenuta dopo il trattamento delle metastasi cerebrali). Inoltre, tutti i sintomi neurologici che si sono sviluppati a seguito delle metastasi cerebrali o del loro trattamento devono essersi risolti o essere stabili senza l'uso di steroidi per almeno 14 giorni prima dell'inizio del trattamento.
• Incinta o allattamento

• Storia di un altro tumore maligno primitivo ad eccezione di:

  • Tumori maligni trattati con intento curativo e senza malattia attiva nota ≥5 anni prima della prima dose di IP e con basso rischio potenziale di recidiva.
  • Cancro della pelle non melanoma adeguatamente trattato o lentigo maligna senza evidenza di malattia.
  • Carcinoma in situ adeguatamente trattato senza evidenza di malattia.
• Trattamento con qualsiasi farmaco sperimentale entro 14 giorni prima della registrazione allo studio.

• Disturbi autoimmuni o infiammatori attivi o precedentemente documentati (incluse malattie infiammatorie intestinali [ad es. colite o morbo di Crohn], diverticolite [ad eccezione della diverticolosi], celiachia, malattia dell'intestino irritabile o altre gravi condizioni croniche gastrointestinali associate a diarrea, lupus sistemico eritematoso, sindrome di sarcoidosi o sindrome di Wegener [granulomatosi con poliangioite, morbo di Graves, artrite reumatoide, ipofisite, uveite, ecc.]) negli ultimi 3 anni prima della registrazione allo studio. Fanno eccezione a questo criterio: Fanno eccezione a questo criterio:

  • Soggetti con vitiligine o alopecia.
  • Soggetti con ipotiroidismo (p. es., a seguito della sindrome di Hashimoto) stabili con sostituzione ormonale.
  • Qualsiasi condizione cronica della pelle che non richieda una terapia sistemica.
  • Possono essere inclusi soggetti senza malattia attiva negli ultimi 5 anni, ma solo previa consultazione con il medico dello studio.
  • Soggetti con malattia celiaca controllati dalla sola dieta.

• Uso attuale o precedente di farmaci immunosoppressori entro 28 giorni prima della prima dose di durvalumab, con l'eccezione di corticosteroidi intranasali e inalatori o corticosteroidi sistemici a dosi fisiologiche, che non devono superare i 10 mg/die di prednisone o un corticosteroide equivalente. Fanno eccezione a questo criterio:

  • Steroidi intranasali, inalatori, topici o iniezioni locali di steroidi (p. es., iniezione intrarticolare).
  • Corticosteroidi sistemici a dosi fisiologiche non superiori a 10 mg/die di prednisone o suo equivalente.
  • Steroidi come premedicazione per reazioni di ipersensibilità (p. es., premedicazione con TAC).
• Coinvolgimento nella pianificazione e/o conduzione dello studio (si applica sia al personale di AstraZeneca/MedImmune sia al personale del centro di studio).
• Iscrizione concomitante a un altro studio clinico, a meno che non si tratti di uno studio clinico osservazionale (non interventistico) o durante il periodo di follow-up di uno studio interventistico.
• Qualsiasi chemioterapia concomitante, terapia biologica o ormonale per il trattamento del cancro. Uso concomitante di terapia ormonale per condizioni non correlate al cancro (ad es. terapia ormonale sostitutiva) è accettabile. Nota: è accettabile il trattamento locale di lesioni isolate, escluse le lesioni bersaglio, a scopo palliativo (ad esempio, chirurgia locale o radioterapia).
• Procedura chirurgica maggiore (come definita dallo sperimentatore) entro 28 giorni prima della registrazione allo studio. Nota: la chirurgia locale di lesioni isolate a scopo palliativo è accettabile.
• Storia di trapianto di organi allogenici che richiede l'uso di agenti immunosoppressori.
• Malattie intercorrenti non controllate incluse, ma non limitate a, infezione in corso o attiva, insufficienza cardiaca congestizia sintomatica, ipertensione incontrollata, angina pectoris instabile, aritmia cardiaca, malattia polmonare interstiziale o malattie psichiatriche/situazioni sociali che limiterebbero la conformità con il requisito dello studio, aumenterebbero sostanzialmente il rischio di incorrere in eventi avversi o compromettere la capacità del paziente di dare il consenso informato scritto.
• Storia di carcinomatosi leptomeningea.
• Infezione attiva inclusa la tubercolosi (valutazione clinica che include storia clinica, esame fisico e risultati radiografici), epatite B (risultato positivo noto per l'antigene di superficie dell'HBV (HBsAg)), epatite C o virus dell'immunodeficienza umana (anticorpi HIV 1/2 positivi). Sono idonei i soggetti con un'infezione da HBV pregressa o risolta (definita come presenza di anticorpi core dell'epatite B [anti-HBc] e assenza di HBsAg). I soggetti positivi per l'anticorpo dell'epatite C (HCV) sono idonei solo se la reazione a catena della polimerasi è negativa per l'RNA dell'HCV.
• Ricezione di vaccino vivo attenuato entro 30 giorni prima della prima dose del farmaco in studio. Nota: i pazienti, se arruolati, non devono ricevere vaccino vivo durante lo studio e fino a 30 giorni dopo l'ultima dose del farmaco in studio.
• Pazienti di sesso femminile in gravidanza o in allattamento o pazienti di sesso maschile o femminile con potenziale riproduttivo che non sono disposti a utilizzare un controllo delle nascite efficace dallo screening fino a 90 giorni dopo l'ultima dose del farmaco in studio.
• Allergia o ipersensibilità nota ai farmaci in studio o ad altri anticorpi monoclonali umanizzati.
• Paziente di peso ≤30 kg.
• Intervallo QT medio corretto per la frequenza cardiaca (QTc) ≥470 ms calcolato da 3 elettrocardiogrammi (ECG) utilizzando la correzione di Fridericia.

• Qualsiasi tossicità irrisolta Grado NCI CTCAE ≥2 da precedente terapia antitumorale ad eccezione di alopecia, vitiligine e valori di laboratorio definiti nei criteri di inclusione:

  • I soggetti con neuropatia di grado ≥2 saranno valutati caso per caso dopo aver consultato il medico dello studio.
  • I soggetti con tossicità irreversibile per cui non si prevede ragionevolmente di essere esacerbati dal trattamento con durvalumab possono essere inclusi solo dopo aver consultato il medico dello studio.
• Storia medica passata di ILD, ILD indotta da farmaci, polmonite da radiazioni che ha richiesto un trattamento con steroidi o qualsiasi evidenza di malattia polmonare interstiziale clinicamente attiva.