Estudo de Durvalumabe e Guadecitabina em Câncer Renal Avançado

Critério de inclusão:

O sujeito deve atender a todos os seguintes critérios de inclusão aplicáveis ​​para participar deste estudo:

• Consentimento informado por escrito e autorização HIPAA para divulgação de informações pessoais de saúde.
• ECOG Performance Status 0-1 dentro de 28 dias antes do registro.
• Diagnóstico histológico de carcinoma renal de células claras (puro ou misto) com evidência radiológica ou histológica de doença metastática.
• Pelo menos 1 lesão, não previamente irradiada, que pode ser medida com precisão na linha de base como ≥ 10 mm no diâmetro mais longo (exceto linfonodos que devem ter um eixo curto ≥ 15 mm) com tomografia computadorizada (TC) ou ressonância magnética (MRI) e que é adequado para medições repetidas precisas de acordo com as diretrizes dos Critérios de Avaliação de Resposta em Tumores Sólidos, versão 1.1 (RECIST 1.1).
• Para a coorte 1, os indivíduos podem ter recebido até 1 e não mais do que 1 linha anterior de terapia sistêmica (sem contar qualquer terapia neoadjuvante/adjuvante), incluindo anti-VEGF, inibidor de VEGFR, inibidor de MET ou inibidor de mTOR para doença metastática. Eles não podem ter recebido nenhuma terapia anti-PD-1/PD-L1/CTLA4 anterior, incluindo durvalumabe.
• Para a coorte 2, os indivíduos podem ter recebido até 2 terapias sistêmicas anteriores, que devem incluir 1 (e apenas 1) terapia anti-PD-1/PD-L1 anterior, mas não tiveram uma resposta objetiva à terapia anterior anti-PD-1/ Terapia Pd-L1. O investigador do tratamento deve documentar que o paciente não teve uma resposta objetiva à terapia anti-PD-1/PD-L1 anterior. Eles podem ter recebido terapia anti-CTLA4 anterior.
• Os indivíduos podem não ter feito tratamento de radioterapia em mais de 30% da medula óssea ou com um amplo campo de radiação dentro de 4 semanas após a primeira dose do medicamento do estudo.
• O tratamento anterior contra o câncer deve ser concluído pelo menos 14 dias antes do registro no estudo e o sujeito deve ter se recuperado de todos os efeitos tóxicos agudos reversíveis do regime (exceto alopecia) até ≤ Grau 1 ou linha de base.
• Demonstrar função de órgão adequada, conforme definido na tabela abaixo; todos os laboratórios de triagem a serem obtidos dentro de 28 dias antes do registro:

Hematológico:

• Glóbulos brancos (WBC) ≥ 3 K/mm^3
• Contagem Absoluta de Neutrófilos (ANC) ≥ 1,5 K/mm^3
• Hemoglobina (Hgb) ≥ 9 g/dL
• Plaquetas (Plt) ≥ 100.000/mm^3

Renal:

• Depuração de creatinina calculada ≥ 40 cc/min usando a fórmula de Cockcroft-Gault

Hepático:

• Bilirrubina total ≤ 1,5 × limite superior do normal (LSN), exceto nos casos de síndrome de Gilbert onde os critérios serão ≤ 5 x LSN
• Aspartato aminotransferase (AST) ≤ 2,5 × LSN

• Alanina aminotransferase (ALT) ≤ 2,5 × LSN

  • As mulheres com potencial para engravidar devem ter um teste de gravidez negativo no prazo de 28 dias antes do registro.
  • Mulheres com potencial para engravidar e homens devem estar dispostos a se abster de atividades heterossexuais ou usar pelo menos 1 método contraceptivo altamente eficaz desde o momento do consentimento informado até 30 dias após a descontinuação do tratamento. Os dois métodos contraceptivos podem ser compostos por dois métodos de barreira ou um método de barreira mais um método hormonal.
  • Expectativa de vida ≥ 12 semanas (na opinião do Investigador)
  • Peso corporal > 30kg
  • O sujeito está disposto e é capaz de cumprir o protocolo durante o estudo, incluindo tratamento e visitas e exames agendados, incluindo acompanhamento.

Critério de exclusão:

Os indivíduos que atendem a qualquer um dos critérios abaixo não podem participar do estudo:

• Infecção ativa que requer terapia sistêmica.
• Metástases cerebrais ou compressão da medula espinhal. Os pacientes com suspeita de metástases cerebrais na triagem devem fazer uma ressonância magnética (preferencialmente) ou uma tomografia computadorizada, cada uma preferencialmente com contraste IV do cérebro antes da entrada no estudo. Os pacientes cujas metástases cerebrais foram tratadas podem ser considerados se tiverem concluído o tratamento para metástases cerebrais pelo menos 4 semanas antes do registro no estudo, desde que mostrem estabilidade radiográfica (definida como 1 imagem cerebral, obtida após o tratamento das metástases cerebrais). Além disso, quaisquer sintomas neurológicos que se desenvolvam como resultado das metástases cerebrais ou de seu tratamento devem ter sido resolvidos ou estar estáveis ​​sem o uso de esteróides por pelo menos 14 dias antes do início do tratamento.
• Grávida ou amamentando

• História de outra malignidade primária, exceto por:

  • Malignidade tratada com intenção curativa e sem doença ativa conhecida ≥5 anos antes da primeira dose de IP e de baixo risco potencial de recorrência.
  • Câncer de pele não melanoma adequadamente tratado ou lentigo maligno sem evidência de doença.
  • Carcinoma in situ adequadamente tratado sem evidência de doença.
• Tratamento com qualquer medicamento experimental dentro de 14 dias antes do registro no estudo.

• Distúrbios autoimunes ou inflamatórios ativos ou previamente documentados (incluindo doença inflamatória intestinal [por exemplo, colite ou doença de Crohn], diverticulite [com exceção da diverticulose], doença celíaca, doença do intestino irritável ou outras condições crônicas gastrointestinais graves associadas a diarreia, lúpus sistêmico eritematoso, síndrome de sarcoidose ou síndrome de Wegener [granulomatose com poliangiite, doença de Graves, artrite reumatóide, hipofisite, uveíte, etc]) nos últimos 3 anos antes do registro do estudo. As seguintes são exceções a este critério: As seguintes são exceções a este critério:

  • Indivíduos com vitiligo ou alopecia.
  • Indivíduos com hipotireoidismo (por exemplo, após a síndrome de Hashimoto) estável na reposição hormonal.
  • Qualquer condição crônica da pele que não requer terapia sistêmica.
  • Indivíduos sem doença ativa nos últimos 5 anos podem ser incluídos, mas somente após consulta com o médico do estudo.
  • Indivíduos com doença celíaca controlados apenas com dieta.

• Uso atual ou prévio de medicação imunossupressora até 28 dias antes da primeira dose de durvalumabe, com exceção de corticosteroides intranasais e inalatórios ou corticosteroides sistêmicos em doses fisiológicas, que não devem exceder 10 mg/dia de prednisona ou corticosteroide equivalente. As seguintes são exceções a este critério:

  • Intranasal, inalado, esteróides tópicos ou injeções locais de esteróides (por exemplo, injeção intra-articular).
  • Corticosteróides sistêmicos em doses fisiológicas que não excedam 10 mg/dia de prednisona ou equivalente.
  • Esteróides como pré-medicação para reações de hipersensibilidade (por exemplo, pré-medicação para tomografia computadorizada).
• Envolvimento no planejamento e/ou condução do estudo (aplica-se tanto à equipe da AstraZeneca/MedImmune quanto à equipe do local do estudo).
• Inscrição simultânea em outro estudo clínico, a menos que seja um estudo clínico observacional (não intervencional) ou durante o período de acompanhamento de um estudo intervencional.
• Qualquer quimioterapia concomitante, terapia biológica ou hormonal para o tratamento do câncer. Uso concomitante de terapia hormonal para condições não relacionadas ao câncer (por exemplo, terapia de reposição hormonal) é aceitável. Nota: O tratamento local de lesões isoladas, excluindo lesões-alvo, para fins paliativos é aceitável (por exemplo, cirurgia local ou radioterapia).
• Procedimento cirúrgico importante (conforme definido pelo investigador) dentro de 28 dias antes do registro no estudo. Nota: a cirurgia local de lesões isoladas para fins paliativos é aceitável.
• História de transplante alogênico de órgãos que requer o uso de agentes imunossupressores.
• Doença intercorrente não controlada, incluindo, entre outros, infecção ativa ou em curso, insuficiência cardíaca congestiva sintomática, hipertensão não controlada, angina pectoris instável, arritmia cardíaca, doença pulmonar intersticial ou doença psiquiátrica/situações sociais que limitariam a conformidade com os requisitos do estudo, aumentariam substancialmente o risco de incorrer em EAs ou comprometer a capacidade do paciente de dar consentimento informado por escrito.
• História de carcinomatose leptomeníngea.
• Infecção ativa, incluindo tuberculose (avaliação clínica que inclui história clínica, exame físico e achados radiográficos), hepatite B (resultado positivo conhecido do antígeno de superfície do HBV (HBsAg)), hepatite C ou vírus da imunodeficiência humana (anticorpos HIV 1/2 positivos). Indivíduos com infecção por VHB passada ou resolvida (definida como a presença de anticorpo core da hepatite B [anti-HBc] e ausência de HBsAg) são elegíveis. Indivíduos positivos para anticorpo de hepatite C (HCV) são elegíveis apenas se a reação em cadeia da polimerase for negativa para RNA de HCV.
• Recebimento da vacina viva atenuada dentro de 30 dias antes da primeira dose do medicamento em estudo. Observação: os pacientes, se inscritos, não devem receber vacina viva durante o estudo e até 30 dias após a última dose do medicamento do estudo.
• Pacientes do sexo feminino que estão grávidas ou amamentando ou pacientes do sexo masculino ou feminino com potencial reprodutivo que não desejam empregar controle de natalidade eficaz desde a triagem até 90 dias após a última dose do medicamento do estudo.
• Alergia conhecida ou hipersensibilidade a drogas em estudo ou outros anticorpos monoclonais humanizados.
• Paciente ≤30kg de peso.
• Intervalo QT médio corrigido para frequência cardíaca (QTc) ≥470 ms calculado a partir de 3 eletrocardiogramas (ECGs) usando a correção de Fridericia.

• Qualquer toxicidade não resolvida NCI CTCAE Grau ≥2 de terapia anticancerígena anterior, com exceção de alopecia, vitiligo e os valores laboratoriais definidos nos critérios de inclusão:

  • Indivíduos com neuropatia de grau ≥2 serão avaliados caso a caso após consulta com o médico do estudo.
  • Indivíduos com toxicidade irreversível sem expectativa razoável de exacerbação pelo tratamento com durvalumabe podem ser incluídos somente após consulta com o médico do estudo.
• Histórico médico anterior de DPI, DPI induzida por drogas, pneumonite por radiação que exigiu tratamento com esteroides ou qualquer evidência de doença pulmonar intersticial clinicamente ativa.