Studie av Durvalumab och Guadecitabine vid avancerad njurcancer

Inklusionskriterier:

Försökspersonen måste uppfylla alla följande tillämpliga inklusionskriterier för att delta i denna studie:

• Skriftligt informerat samtycke och HIPAA-tillstånd för utlämnande av personlig hälsoinformation.
• ECOG Performance Status 0-1 inom 28 dagar före registrering.
• Histologisk diagnos av klarcellig njurcellscancer (ren eller blandad) med röntgenologiska eller histologiska bevis på metastaserande sjukdom.
• Minst 1 lesion, ej tidigare bestrålad som kan mätas exakt vid baslinjen som ≥ 10 mm i den längsta diametern (förutom lymfkörtlar som måste ha en kort axel ≥ 15 mm) med en datortomografi (CT) eller magnetisk resonanstomografi (MRT) och som är lämplig för noggranna upprepade mätningar enligt Response Evaluation Criteria in Solid Tumors, version 1.1 (RECIST 1.1) riktlinjer.
• För kohort 1 kan försökspersoner ha fått upp till 1 och högst 1 tidigare systemisk terapilinje (exklusive neoadjuvant/adjuvant terapi) inklusive anti-VEGF, VEGFR-hämmare, MET-hämmare eller mTOR-hämmare för metastaserande sjukdom. De kan inte ha fått någon tidigare anti-PD-1/PD-L1/CTLA4-behandling inklusive durvalumab.
• För kohort 2 kan försökspersoner ha fått upp till 2 tidigare systemiska terapier som bör inkludera 1 (och endast 1) tidigare anti-PD-1/PD-L1-terapi men inte haft ett objektivt svar på den tidigare anti-PD-1/ Pd-L1 terapi. Den behandlande utredaren måste dokumentera att patienten inte hade ett objektivt svar på tidigare anti-PD-1/PD-L1-behandling. De kan ha fått tidigare anti-CTLA4-behandling.
• Försökspersoner får inte ha genomgått strålbehandling till mer än 30 % av benmärgen eller med ett brett strålningsfält inom 4 veckor efter den första dosen av studieläkemedlet.
• Tidigare cancerbehandling måste slutföras minst 14 dagar före studieregistrering och försökspersonen måste ha återhämtat sig från alla reversibla akuta toxiska effekter av behandlingen (förutom alopeci) till ≤Grad 1 eller baseline.
• Demonstrera adekvat organfunktion enligt definitionen i tabellen nedan; alla screeninglabb ska erhållas inom 28 dagar före registrering:

Hematologiska:

• Vita blodkroppar (WBC) ≥ 3 K/mm^3
• Absolut neutrofilantal (ANC) ≥ 1,5 K/mm^3
• Hemoglobin (Hgb) ≥ 9 g/dL
• Blodplättar (Plt) ≥ 100 000/mm^3

Njur:

• Beräknat kreatininclearance ≥ 40 cc/min med Cockcroft-Gault-formeln

Lever:

• Totalt bilirubin ≤ 1,5 × övre normalgräns (ULN), förutom i fall av Gilberts syndrom där kriterierna kommer att vara ≤ 5 x ULN
• Aspartataminotransferas (ASAT) ≤ 2,5 × ULN

• Alaninaminotransferas (ALT) ≤ 2,5 × ULN

  • Kvinnor i fertil ålder måste ha ett negativt serumgraviditetstest inom 28 dagar före registrering.
  • Kvinnor i fertil ålder och män måste vara villiga att avstå från heterosexuell aktivitet eller att använda minst en mycket effektiv preventivmetod från tidpunkten för informerat samtycke till 30 dagar efter avslutad behandling. De två preventivmetoderna kan bestå av två barriärmetoder, eller en barriärmetod plus en hormonell metod.
  • Förväntad livslängd ≥ 12 veckor (enligt utredarens åsikt)
  • Kroppsvikt >30 kg
  • Försökspersonen är villig och kapabel att följa protokollet under studiens varaktighet, inklusive att genomgå behandling och planerade besök och undersökningar inklusive uppföljning.

Exklusions kriterier:

Försökspersoner som uppfyller något av kriterierna nedan får inte delta i studien:

• Aktiv infektion som kräver systemisk terapi.
• Hjärnmetastaser eller ryggmärgskompression. Patienter med misstänkta hjärnmetastaser vid screening bör ha en MRT (föredraget) eller CT var och en helst med IV-kontrast av hjärnan innan studiestart. Patienter vars hjärnmetastaser har behandlats kan övervägas om de har avslutat sin behandling för hjärnmetastaser minst 4 veckor före studieregistrering förutsatt att de visar röntgenstabilitet (definierad som 1 hjärnbild, erhållen efter behandling av hjärnmetastaserna). Dessutom måste alla neurologiska symtom som utvecklats antingen som ett resultat av hjärnmetastaserna eller deras behandling ha försvunnit eller vara stabila utan användning av steroider i minst 14 dagar före behandlingsstart.
• Gravid eller ammar

• Historik om en annan primär malignitet förutom:

  • Malignitet behandlad med kurativ avsikt och utan känd aktiv sjukdom ≥5 år före den första dosen av IP och med låg potentiell risk för återfall.
  • Adekvat behandlad icke-melanom hudcancer eller lentigo maligna utan tecken på sjukdom.
  • Tillräckligt behandlat karcinom in situ utan tecken på sjukdom.
• Behandling med valfritt prövningsläkemedel inom 14 dagar före studieregistrering.

• Aktiva eller tidigare dokumenterade autoimmuna eller inflammatoriska störningar (inklusive inflammatorisk tarmsjukdom [t.ex. kolit eller Crohns sjukdom], divertikulit [med undantag för divertikulos], celiaki, irritabel tarmsjukdom eller andra allvarliga gastrointestinala kroniska tillstånd associerade med diarré, systemisk lupus erythematosus, sarkoidossyndrom eller Wegeners syndrom [granulomatos med polyangit, Graves sjukdom, reumatoid artrit, hypofysit, uveit, etc]) inom de senaste 3 åren före studieregistrering. Följande är undantag från detta kriterium: Följande är undantag från detta kriterium:

  • Personer med vitiligo eller alopeci.
  • Patienter med hypotyreos (t.ex. efter Hashimoto-syndrom) stabila på hormonersättning.
  • Varje kronisk hudåkomma som inte kräver systemisk terapi.
  • Försökspersoner utan aktiv sjukdom under de senaste 5 åren kan inkluderas men endast efter samråd med studieläkaren.
  • Försökspersoner med celiaki kontrollerad av enbart diet.

• Aktuell eller tidigare användning av immunsuppressiv medicin inom 28 dagar före den första dosen av durvalumab, med undantag för intranasala och inhalerade kortikosteroider eller systemiska kortikosteroider i fysiologiska doser, som inte får överstiga 10 mg/dag av prednison, eller en likvärdig kortikosteroid. Följande är undantag från detta kriterium:

  • Intranasala, inhalerade, topikala steroider eller lokala steroidinjektioner (t.ex. intraartikulär injektion).
  • Systemiska kortikosteroider i fysiologiska doser som inte överstiger 10 mg/dag av prednison eller motsvarande.
  • Steroider som premedicinering för överkänslighetsreaktioner (t.ex. premedicinering med datortomografi).
• Delaktighet i planeringen och/eller genomförandet av studien (gäller både AstraZeneca/MedImmune personal och/eller personal på studieplatsen).
• Samtidig inskrivning i en annan klinisk studie, såvida det inte är en observationsstudie (icke-interventionell) klinisk studie eller under uppföljningsperioden för en interventionsstudie.
• Eventuell samtidig kemoterapi, biologisk eller hormonell behandling för cancerbehandling. Samtidig användning av hormonbehandling för icke-cancerrelaterade tillstånd (t.ex. hormonbehandling) är acceptabelt. Obs: Lokal behandling av isolerade lesioner, exklusive målskador, för palliativ avsikt är acceptabel (t.ex. lokal kirurgi eller strålbehandling).
• Större kirurgiska ingrepp (enligt definitionen av utredaren) inom 28 dagar före studieregistrering. Obs: lokal kirurgi av isolerade lesioner i palliativ avsikt är acceptabelt.
• Historik av allogen organtransplantation som kräver användning av immunsuppressiva medel.
• Okontrollerad interkurrent sjukdom inklusive men inte begränsat till pågående eller aktiv infektion, symtomatisk kronisk hjärtsvikt, okontrollerad hypertoni, instabil angina pectoris, hjärtarytmi, interstitiell lungsjukdom eller psykiatrisk sjukdom/sociala situationer som skulle begränsa efterlevnaden av studiekraven, avsevärt öka risken för att ådra sig biverkningar eller äventyra patientens förmåga att ge skriftligt informerat samtycke.
• Historik av leptomeningeal karcinomatos.
• Aktiv infektion inklusive tuberkulos (klinisk utvärdering som inkluderar klinisk historia, fysisk undersökning och radiografiska fynd), hepatit B (känt positivt HBV-ytantigen (HBsAg) resultat), hepatit C eller humant immunbristvirus (positiva HIV 1/2-antikroppar). Patienter med en tidigare eller löst HBV-infektion (definierad som närvaron av hepatit B-kärnantikropp [anti-HBc] och frånvaro av HBsAg) är berättigade. Försökspersoner som är positiva för hepatit C (HCV)-antikroppar är endast berättigade om polymeraskedjereaktionen är negativ för HCV-RNA.
• Mottagande av levande försvagat vaccin inom 30 dagar före den första dosen av studieläkemedlet. Obs: patienter, om de är inskrivna, ska inte få levande vaccin under studien och upp till 30 dagar efter den sista dosen av studieläkemedlet.
• Kvinnliga patienter som är gravida eller ammar eller manliga eller kvinnliga patienter med reproduktionspotential som inte är villiga att använda effektiv preventivmedel från screening till 90 dagar efter den sista dosen av studieläkemedlet.
• Känd allergi eller överkänslighet mot studieläkemedel eller andra humaniserade monoklonala antikroppar.
• Patient ≤30 kg i vikt.
• Medel QT-intervall korrigerat för hjärtfrekvens (QTc) ≥470 ms beräknat från 3 elektrokardiogram (EKG) med hjälp av Fridericias korrigering.

• Eventuell olöst toxicitet NCI CTCAE Grade ≥2 från tidigare anticancerterapi med undantag för alopeci, vitiligo och laboratorievärdena definierade i inklusionskriterierna:

  • Försökspersoner med grad ≥2 neuropati kommer att utvärderas från fall till fall efter samråd med studieläkaren.
  • Patienter med irreversibel toxicitet som inte rimligen förväntas förvärras av behandling med durvalumab får endast inkluderas efter samråd med studieläkaren.
• Tidigare medicinsk historia av ILD, läkemedelsinducerad ILD, strålningspneumonit som krävde steroidbehandling, eller några tecken på kliniskt aktiv interstitiell lungsjukdom.