Estudio de durvalumab y guadecitabina en cáncer de riñón avanzado

Criterios de inclusión:

El sujeto debe cumplir con todos los siguientes criterios de inclusión aplicables para participar en este estudio:

• Consentimiento informado por escrito y autorización HIPAA para la divulgación de información de salud personal.
• Estado de desempeño ECOG 0-1 dentro de los 28 días anteriores al registro.
• Diagnóstico histológico de carcinoma de células renales de células claras (puro o mixto) con evidencia radiológica o histológica de enfermedad metastásica.
• Al menos 1 lesión, no irradiada previamente que pueda medirse con precisión al inicio como ≥ 10 mm en el diámetro más largo (excepto los ganglios linfáticos que deben tener un eje corto ≥ 15 mm) con una tomografía computarizada (TC) o una resonancia magnética nuclear (RMN) y que sea adecuado para mediciones repetidas precisas según las pautas de Response Evaluation Criteria in Solid Tumors, versión 1.1 (RECIST 1.1).
• Para la cohorte 1, los sujetos pueden haber recibido hasta 1 y no más de 1 línea previa de terapia sistémica (sin contar ninguna terapia neoadyuvante/adyuvante) que incluya anti-VEGF, inhibidor de VEGFR, inhibidor de MET o inhibidor de mTOR para la enfermedad metastásica. No pueden haber recibido ningún tratamiento previo anti-PD-1/PD-L1/CTLA4, incluido durvalumab.
• Para la cohorte 2, los sujetos pueden haber recibido hasta 2 terapias sistémicas previas que deben incluir 1 (y solo 1) terapia previa anti-PD-1/PD-L1 pero no tuvieron una respuesta objetiva a la anterior anti-PD-1/ Terapia con Pd-L1. El investigador tratante debe documentar que el paciente no tuvo una respuesta objetiva a la terapia previa anti-PD-1/PD-L1. Es posible que hayan recibido terapia anti-CTLA4 previa.
• Los sujetos no pueden haber recibido tratamiento de radioterapia en más del 30 % de la médula ósea o con un amplio campo de radiación dentro de las 4 semanas posteriores a la primera dosis del fármaco del estudio.
• El tratamiento previo contra el cáncer debe completarse al menos 14 días antes del registro en el estudio y el sujeto debe haberse recuperado de todos los efectos tóxicos agudos reversibles del régimen (aparte de la alopecia) a ≤ Grado 1 o al valor inicial.
• Demostrar una función adecuada de los órganos como se define en la siguiente tabla; todos los laboratorios de detección deben obtenerse dentro de los 28 días anteriores al registro:

Hematológico:

• Glóbulos blancos (WBC) ≥ 3 K/mm^3
• Recuento absoluto de neutrófilos (ANC) ≥ 1,5 K/mm^3
• Hemoglobina (Hgb) ≥ 9 g/dL
• Plaquetas (Plt) ≥ 100.000/mm^3

Renal:

• Aclaramiento de creatinina calculado ≥ 40 cc/min utilizando la fórmula de Cockcroft-Gault

Hepático:

• Bilirrubina total ≤ 1,5 × límite superior de la normalidad (LSN), excepto en los casos de síndrome de Gilbert donde el criterio será ≤ 5 x LSN
• Aspartato aminotransferasa (AST) ≤ 2,5 × LSN

• Alanina aminotransferasa (ALT) ≤ 2,5 × LSN

  • Las mujeres en edad fértil deben tener una prueba de embarazo en suero negativa dentro de los 28 días anteriores al registro.
  • Las mujeres en edad fértil y los hombres deben estar dispuestos a abstenerse de la actividad heterosexual o utilizar al menos 1 método anticonceptivo altamente efectivo desde el momento del consentimiento informado hasta 30 días después de la interrupción del tratamiento. Los dos métodos anticonceptivos pueden estar compuestos por dos métodos de barrera, o un método de barrera más un método hormonal.
  • Esperanza de vida ≥ 12 semanas (en opinión del Investigador)
  • Peso corporal >30 kg
  • El sujeto está dispuesto y es capaz de cumplir con el protocolo durante la duración del estudio, incluido el tratamiento y las visitas y exámenes programados, incluido el seguimiento.

Criterio de exclusión:

Los sujetos que cumplan cualquiera de los siguientes criterios no podrán participar en el estudio:

• Infección activa que requiere tratamiento sistémico.
• Metástasis cerebrales o compresión de la médula espinal. Los pacientes con sospecha de metástasis cerebrales en la selección deben someterse a una resonancia magnética (preferiblemente) o una tomografía computarizada, preferiblemente con medio de contraste intravenoso del cerebro antes de ingresar al estudio. Los pacientes cuyas metástasis cerebrales hayan sido tratadas pueden ser considerados si han completado su tratamiento para la metástasis cerebral al menos 4 semanas antes del registro en el estudio, siempre que muestren estabilidad radiográfica (definida como 1 imagen del cerebro, obtenida después del tratamiento de las metástasis cerebrales). Además, cualquier síntoma neurológico que se haya desarrollado como resultado de las metástasis cerebrales o de su tratamiento debe haberse resuelto o permanecer estable sin el uso de esteroides durante al menos 14 días antes del inicio del tratamiento.
• embarazada o amamantando

• Antecedentes de otra neoplasia maligna primaria excepto por:

  • Neoplasia tratada con intención curativa y sin enfermedad activa conocida ≥5 años antes de la primera dosis de IP y de bajo riesgo potencial de recurrencia.
  • Cáncer de piel no melanoma o lentigo maligno tratado adecuadamente sin evidencia de enfermedad.
  • Carcinoma in situ adecuadamente tratado sin evidencia de enfermedad.
• Tratamiento con cualquier fármaco en investigación dentro de los 14 días anteriores al registro en el estudio.

• Trastornos autoinmunes o inflamatorios activos o previamente documentados (incluida la enfermedad inflamatoria intestinal [p. ej., colitis o enfermedad de Crohn], diverticulitis [con la excepción de la diverticulosis], enfermedad celíaca, enfermedad del intestino irritable u otras afecciones gastrointestinales crónicas graves asociadas con diarrea, lupus sistémico eritematoso, síndrome de sarcoidosis o síndrome de Wegener [granulomatosis con poliangitis, enfermedad de Graves, artritis reumatoide, hipofisitis, uveítis, etc.]) en los últimos 3 años antes del registro en el estudio. Son excepciones a este criterio: Son excepciones a este criterio:

  • Sujetos con vitíligo o alopecia.
  • Sujetos con hipotiroidismo (p. ej., después del síndrome de Hashimoto) estables con reemplazo hormonal.
  • Cualquier condición crónica de la piel que no requiera terapia sistémica.
  • Se pueden incluir sujetos sin enfermedad activa en los últimos 5 años, pero solo después de consultar con el médico del estudio.
  • Sujetos con enfermedad celíaca controlados solo con dieta.

• Uso actual o anterior de medicación inmunosupresora dentro de los 28 días anteriores a la primera dosis de durvalumab, con la excepción de corticosteroides intranasales e inhalados o corticosteroides sistémicos a dosis fisiológicas, que no deben exceder los 10 mg/día de prednisona o un corticosteroide equivalente. Son excepciones a este criterio las siguientes:

  • Esteroides intranasales, inhalados, tópicos o inyecciones locales de esteroides (p. ej., inyección intraarticular).
  • Corticosteroides sistémicos a dosis fisiológicas que no excedan los 10 mg/día de prednisona o su equivalente.
  • Esteroides como premedicación para reacciones de hipersensibilidad (p. ej., premedicación para tomografía computarizada).
• Participación en la planificación y/o realización del estudio (se aplica tanto al personal de AstraZeneca/MedImmune como al personal del sitio del estudio).
• Inscripción simultánea en otro estudio clínico, a menos que sea un estudio clínico observacional (no intervencionista) o durante el período de seguimiento de un estudio intervencionista.
• Cualquier quimioterapia concurrente, terapia biológica u hormonal para el tratamiento del cáncer. Uso simultáneo de terapia hormonal para afecciones no relacionadas con el cáncer (p. terapia de reemplazo hormonal) es aceptable. Nota: Es aceptable el tratamiento local de lesiones aisladas, excluyendo las lesiones diana, con fines paliativos (p. ej., cirugía local o radioterapia).
• Procedimiento quirúrgico mayor (según lo definido por el investigador) dentro de los 28 días anteriores al registro en el estudio. Nota: la cirugía local de lesiones aisladas con intención paliativa es aceptable.
• Antecedentes de trasplante alogénico de órganos que requiera el uso de agentes inmunosupresores.
• Enfermedad intercurrente no controlada que incluye, entre otras, infección en curso o activa, insuficiencia cardíaca congestiva sintomática, hipertensión no controlada, angina de pecho inestable, arritmia cardíaca, enfermedad pulmonar intersticial o enfermedad psiquiátrica/situaciones sociales que limitarían el cumplimiento de los requisitos del estudio, aumentarían sustancialmente el riesgo de incurrir en EA o comprometer la capacidad del paciente para dar su consentimiento informado por escrito.
• Antecedentes de carcinomatosis leptomeníngea.
• Infección activa que incluye tuberculosis (evaluación clínica que incluye historia clínica, examen físico y hallazgos radiográficos), hepatitis B (resultado positivo conocido del antígeno de superficie del VHB (HBsAg)), hepatitis C o virus de la inmunodeficiencia humana (anticuerpos VIH 1/2 positivos). Los sujetos con una infección por VHB pasada o resuelta (definida como la presencia de anticuerpos contra el núcleo de la hepatitis B [anti-HBc] y la ausencia de HBsAg) son elegibles. Los sujetos positivos para anticuerpos contra la hepatitis C (VHC) son elegibles solo si la reacción en cadena de la polimerasa es negativa para el ARN del VHC.
• Recepción de la vacuna viva atenuada dentro de los 30 días anteriores a la primera dosis del fármaco del estudio. Nota: los pacientes, si se inscriben, no deben recibir la vacuna viva durante el estudio y hasta 30 días después de la última dosis del fármaco del estudio.
• Pacientes mujeres que están embarazadas o amamantando o pacientes masculinos o femeninos con potencial reproductivo que no están dispuestos a emplear un método anticonceptivo eficaz desde la selección hasta 90 días después de la última dosis del fármaco del estudio.
• Alergia conocida o hipersensibilidad a los fármacos del estudio u otros anticuerpos monoclonales humanizados.
• Paciente ≤ 30 kg de peso.
• Intervalo QT medio corregido para la frecuencia cardíaca (QTc) ≥470 ms calculado a partir de 3 electrocardiogramas (ECG) utilizando la corrección de Fridericia.

• Cualquier toxicidad no resuelta NCI CTCAE Grado ≥2 de terapia anticancerígena previa con la excepción de alopecia, vitíligo y los valores de laboratorio definidos en los criterios de inclusión:

  • Los sujetos con neuropatía de grado ≥2 se evaluarán caso por caso después de consultar con el médico del estudio.
  • Los sujetos con toxicidad irreversible que no se espera razonablemente que se exacerbe por el tratamiento con durvalumab pueden incluirse solo después de consultar con el médico del estudio.
• Antecedentes médicos de ILD, ILD inducida por fármacos, neumonitis por radiación que requirió tratamiento con esteroides o cualquier evidencia de enfermedad pulmonar intersticial clínicamente activa.