Étude du durvalumab et de la guadécitabine dans le cancer du rein avancé

Critère d'intégration:

Le sujet doit répondre à tous les critères d'inclusion applicables suivants pour participer à cette étude :

• Consentement éclairé écrit et autorisation HIPAA pour la divulgation de renseignements personnels sur la santé.
• Statut de performance ECOG 0-1 dans les 28 jours précédant l'enregistrement.
• Diagnostic histologique de carcinome rénal à cellules claires (pur ou mixte) avec signes radiologiques ou histologiques de maladie métastatique.
• Au moins 1 lésion, non irradiée auparavant, qui peut être mesurée avec précision au départ comme ≥ 10 mm dans le diamètre le plus long (à l'exception des ganglions lymphatiques qui doivent avoir un axe court ≥ 15 mm) avec une tomodensitométrie (TDM) ou une imagerie par résonance magnétique (IRM) et qui convient pour des mesures répétées précises conformément aux directives des critères d'évaluation de la réponse dans les tumeurs solides, version 1.1 (RECIST 1.1).
• Pour la cohorte 1, les sujets peuvent avoir reçu jusqu'à 1 et pas plus d'une ligne précédente de traitement systémique (sans compter tout traitement néoadjuvant/adjuvant) comprenant un anti-VEGF, un inhibiteur du VEGFR, un inhibiteur de MET ou un inhibiteur de mTOR pour la maladie métastatique. Ils ne doivent avoir reçu aucun traitement antérieur anti-PD-1/PD-L1/CTLA4, y compris le durvalumab.
• Pour la cohorte 2, les sujets peuvent avoir reçu jusqu'à 2 traitements systémiques antérieurs qui devraient inclure 1 (et un seul) traitement anti-PD-1/PD-L1 antérieur, mais n'ont pas eu de réponse objective au traitement anti-PD-1/ Thérapie Pd-L1. L'investigateur traitant doit documenter que le patient n'a pas eu de réponse objective à un traitement anti-PD-1/PD-L1 antérieur. Ils peuvent avoir reçu un traitement anti-CTLA4 antérieur.
• Les sujets peuvent ne pas avoir reçu de traitement de radiothérapie sur plus de 30 % de la moelle osseuse ou avec un large champ de rayonnement dans les 4 semaines suivant la première dose du médicament à l'étude.
• Le traitement anticancéreux antérieur doit être terminé au moins 14 jours avant l'inscription à l'étude et le sujet doit s'être remis de tous les effets toxiques aigus réversibles du régime (autres que l'alopécie) jusqu'au grade ≤ 1 ou au niveau de référence.
• Démontrer une fonction organique adéquate telle que définie dans le tableau ci-dessous ; tous les laboratoires de dépistage doivent être obtenus dans les 28 jours précédant l'inscription :

Hématologique:

• Globule blanc (GB) ≥ 3 K/mm^3
• Nombre absolu de neutrophiles (ANC) ≥ 1,5 K/mm^3
• Hémoglobine (Hb) ≥ 9 g/dL
• Plaquettes (Plt) ≥ 100 000/mm^3

Rénal:

• Clairance de la créatinine calculée ≥ 40 cc/min à l'aide de la formule de Cockcroft-Gault

Hépatique:

• Bilirubine totale ≤ 1,5 × limite supérieure de la normale (LSN), sauf en cas de syndrome de Gilbert où les critères seront ≤ 5 x LSN
• Aspartate aminotransférase (AST) ≤ 2,5 × LSN

• Alanine aminotransférase (ALT) ≤ 2,5 × LSN

  • Les femmes en âge de procréer doivent avoir un test de grossesse sérique négatif dans les 28 jours précédant l'inscription.
  • Les femmes en âge de procréer et les hommes doivent être disposés à s'abstenir de toute activité hétérosexuelle ou à utiliser au moins 1 méthode de contraception hautement efficace à partir du moment du consentement éclairé jusqu'à 30 jours après l'arrêt du traitement. Les deux méthodes de contraception peuvent être composées de deux méthodes barrières, ou d'une méthode barrière plus une méthode hormonale.
  • Espérance de vie ≥ 12 semaines (de l'avis de l'investigateur)
  • Poids corporel> 30 kg
  • Le sujet est disposé et capable de se conformer au protocole pendant toute la durée de l'étude, y compris le traitement et les visites et examens programmés, y compris le suivi.

Critère d'exclusion:

Les sujets répondant à l'un des critères ci-dessous ne peuvent pas participer à l'étude :

• Infection active nécessitant un traitement systémique.
• Métastases cérébrales ou compression de la moelle épinière. Les patients chez qui des métastases cérébrales sont suspectées lors du dépistage doivent subir une IRM (de préférence) ou un scanner, chacun de préférence avec un contraste IV du cerveau avant l'entrée dans l'étude. Les patients dont les métastases cérébrales ont été traitées peuvent être pris en compte s'ils ont terminé leur traitement contre les métastases cérébrales au moins 4 semaines avant l'inscription à l'étude, à condition qu'ils présentent une stabilité radiographique (définie comme 1 image cérébrale, obtenue après traitement des métastases cérébrales). De plus, tous les symptômes neurologiques qui se sont développés à la suite des métastases cérébrales ou de leur traitement doivent avoir disparu ou être stables sans l'utilisation de stéroïdes pendant au moins 14 jours avant le début du traitement.
• Enceinte ou allaitante

• Antécédents d'une autre tumeur maligne primitive à l'exception de :

  • Malignité traitée avec une intention curative et sans maladie active connue ≥ 5 ans avant la première dose d'IP et à faible risque potentiel de récidive.
  • Cancer de la peau non mélanome ou lentigo maligna traité de manière adéquate sans signe de maladie.
  • Carcinome in situ traité de manière adéquate sans signe de maladie.
• Traitement avec tout médicament expérimental dans les 14 jours précédant l'inscription à l'étude.

• Troubles auto-immuns ou inflammatoires actifs ou antérieurs documentés (y compris les maladies inflammatoires de l'intestin [par exemple, la colite ou la maladie de Crohn], la diverticulite [à l'exception de la diverticulose], la maladie coeliaque, la maladie du côlon irritable ou d'autres affections chroniques gastro-intestinales graves associées à la diarrhée, le lupus disséminé érythémateux, syndrome de sarcoïdose ou syndrome de Wegener [granulomatose avec polyangéite, maladie de Basedow, polyarthrite rhumatoïde, hypophysite, uvéite, etc.]) au cours des 3 dernières années précédant l'inscription à l'étude. Les exceptions à ce critère sont les suivantes : Les exceptions à ce critère sont les suivantes :

  • Sujets atteints de vitiligo ou d'alopécie.
  • Sujets souffrant d'hypothyroïdie (par exemple, suite au syndrome de Hashimoto) stables sous traitement hormonal substitutif.
  • Toute affection cutanée chronique qui ne nécessite pas de traitement systémique.
  • Les sujets sans maladie active au cours des 5 dernières années peuvent être inclus, mais uniquement après consultation du médecin de l'étude.
  • Sujets atteints de maladie cœliaque contrôlés par le régime alimentaire seul.

• Utilisation actuelle ou antérieure de médicaments immunosuppresseurs dans les 28 jours précédant la première dose de durvalumab, à l'exception des corticoïdes intranasaux et inhalés ou des corticoïdes systémiques à des doses physiologiques, qui ne doivent pas dépasser 10 mg/jour de prednisone, ou un corticoïde équivalent. Les exceptions à ce critère sont les suivantes :

  • Stéroïdes intranasaux, inhalés, topiques ou injections locales de stéroïdes (p. ex., injection intra-articulaire).
  • Corticostéroïdes systémiques à des doses physiologiques ne dépassant pas 10 mg/jour de prednisone ou son équivalent.
  • Stéroïdes comme prémédication pour les réactions d'hypersensibilité (p. ex., prémédication par tomodensitométrie).
• Implication dans la planification et/ou la conduite de l'étude (s'applique à la fois au personnel d'AstraZeneca/MedImmune et/ou au personnel sur le site de l'étude).
• Inscription simultanée dans une autre étude clinique, sauf s'il s'agit d'une étude clinique observationnelle (non interventionnelle) ou pendant la période de suivi d'une étude interventionnelle.
• Toute chimiothérapie, thérapie biologique ou hormonale concomitante pour le traitement du cancer. Utilisation concomitante d'une hormonothérapie pour des affections non liées au cancer (par ex. hormonothérapie substitutive) est acceptable. Remarque : Le traitement local de lésions isolées, à l'exclusion des lésions cibles, à visée palliative est acceptable (par exemple, chirurgie locale ou radiothérapie).
• Intervention chirurgicale majeure (telle que définie par l'investigateur) dans les 28 jours précédant l'inscription à l'étude. Remarque : la chirurgie locale de lésions isolées à visée palliative est acceptable.
• Antécédents de transplantation allogénique d'organe nécessitant l'utilisation d'agents immunosuppresseurs.
• Maladie intercurrente non contrôlée, y compris, mais sans s'y limiter, une infection en cours ou active, une insuffisance cardiaque congestive symptomatique, une hypertension non contrôlée, une angine de poitrine instable, une arythmie cardiaque, une maladie pulmonaire interstitielle ou une maladie psychiatrique / des situations sociales qui limiteraient la conformité aux exigences de l'étude, augmenterait considérablement le risque de provoquer des EI ou de compromettre la capacité du patient à donner son consentement éclairé par écrit.
• Antécédents de carcinomatose leptoméningée.
• Infection active, y compris tuberculose (évaluation clinique comprenant les antécédents cliniques, l'examen physique et les résultats radiographiques), hépatite B (résultat connu positif à l'antigène de surface du VHB (HBsAg)), hépatite C ou virus de l'immunodéficience humaine (anticorps VIH 1/2 positifs). Les sujets ayant une infection par le VHB passée ou résolue (définie comme la présence d'anticorps anti-hépatite B [anti-HBc] et l'absence d'HBsAg) sont éligibles. Les sujets positifs pour les anticorps anti-hépatite C (VHC) ne sont éligibles que si la réaction en chaîne par polymérase est négative pour l'ARN du VHC.
• Réception du vaccin vivant atténué dans les 30 jours précédant la première dose du médicament à l'étude. Remarque : les patients, s'ils sont inscrits, ne doivent pas recevoir de vaccin vivant pendant l'étude et jusqu'à 30 jours après la dernière dose du médicament à l'étude.
• Patientes enceintes ou allaitantes ou patients masculins ou féminins en âge de procréer qui ne sont pas disposés à utiliser un moyen de contraception efficace depuis le dépistage jusqu'à 90 jours après la dernière dose du médicament à l'étude.
• Allergie ou hypersensibilité connue aux médicaments à l'étude ou à d'autres anticorps monoclonaux humanisés.
• Patient ≤ 30 kg de poids.
• Intervalle QT moyen corrigé pour la fréquence cardiaque (QTc) ≥ 470 ms calculé à partir de 3 électrocardiogrammes (ECG) à l'aide de la correction de Fridericia.

• Toute toxicité non résolue NCI CTCAE Grade ≥2 d'un traitement anticancéreux antérieur à l'exception de l'alopécie, du vitiligo et des valeurs de laboratoire définies dans les critères d'inclusion :

  • Les sujets atteints de neuropathie de grade ≥2 seront évalués au cas par cas après consultation avec le médecin de l'étude.
  • Les sujets présentant une toxicité irréversible dont on ne s'attend pas raisonnablement à ce qu'elle soit exacerbée par le traitement par durvalumab ne peuvent être inclus qu'après consultation avec le médecin de l'étude.
• Antécédents médicaux de PID, PID d'origine médicamenteuse, pneumonite radique nécessitant un traitement aux stéroïdes ou tout signe de maladie pulmonaire interstitielle cliniquement active.