Изучение дурвалумаба и гвадецитабина при распространенном раке почки

Критерии включения:

Субъект должен соответствовать всем следующим применимым критериям включения для участия в этом исследовании:

• Письменное информированное согласие и разрешение HIPAA на раскрытие личной медицинской информации.
• ECOG Performance Status 0-1 в течение 28 дней до регистрации.
• Гистологический диагноз светлоклеточной почечно-клеточной карциномы (чистой или смешанной) с рентгенологическими или гистологическими признаками метастатического заболевания.
• По крайней мере 1 очаг, ранее не облученный, который может быть точно измерен на исходном уровне как ≥ 10 мм в наибольшем диаметре (за исключением лимфатических узлов, которые должны иметь короткую ось ≥ 15 мм) с помощью компьютерной томографии (КТ) или магнитно-резонансной томографии (МРТ) и это подходит для точных повторных измерений в соответствии с рекомендациями «Критерии оценки ответа при солидных опухолях», версия 1.1 (RECIST 1.1).
• Для когорты 1 субъекты могли получить до 1 и не более 1 предшествующей линии системной терапии (не считая какой-либо неоадъювантной/адъювантной терапии), включая анти-VEGF, ингибитор VEGFR, ингибитор MET или ингибитор mTOR при метастатическом заболевании. Они не могли ранее получать какую-либо анти-PD-1/PD-L1/CTLA4 терапию, включая дурвалумаб.
• Для когорты 2 субъекты могли получить до 2 предшествующих системных терапий, которые должны включать 1 (и только 1) предыдущую анти-PD-1/PD-L1 терапию, но не имели объективного ответа на предыдущую анти-PD-1/ Терапия Pd-L1. Лечащий исследователь должен задокументировать, что у пациента не было объективного ответа на предыдущую терапию анти-PD-1/PD-L1. Возможно, они ранее получали анти-CTLA4 терапию.
• Субъекты могли не подвергаться лучевой терапии более чем на 30% костного мозга или с широким полем облучения в течение 4 недель после первой дозы исследуемого препарата.
• Предшествующее лечение рака должно быть завершено не менее чем за 14 дней до регистрации в исследовании, и субъект должен выздороветь от всех обратимых острых токсических эффектов режима (кроме алопеции) до ≤ степени 1 или исходного уровня.
• Демонстрировать адекватную функцию органа, как определено в таблице ниже; все скрининговые лаборатории должны быть получены в течение 28 дней до регистрации:

Гематологические:

• Лейкоциты (WBC) ≥ 3 K/мм^3
• Абсолютное число нейтрофилов (АНЧ) ≥ 1,5 К/мм^3
• Гемоглобин (Hgb) ≥ 9 г/дл
• Тромбоциты (Plt) ≥ 100 000/мм^3

Почечная:

• Расчетный клиренс креатинина ≥ 40 см3/мин по формуле Кокрофта-Голта

Печеночный:

• Общий билирубин ≤ 1,5 × верхняя граница нормы (ВГН), за исключением случаев синдрома Жильбера, где критерии будут ≤ 5 × ВГН
• Аспартатаминотрансфераза (АСТ) ≤ 2,5 × ВГН

• Аланинаминотрансфераза (АЛТ) ≤ 2,5 × ВГН

  • Женщины детородного возраста должны иметь отрицательный сывороточный тест на беременность в течение 28 дней до регистрации.
  • Женщины детородного возраста и мужчины должны быть готовы воздерживаться от гетеросексуальной активности или использовать как минимум 1 высокоэффективный метод контрацепции с момента информированного согласия до 30 дней после прекращения лечения. Два метода контрацепции могут состоять из двух барьерных методов или барьерного метода плюс гормональный метод.
  • Ожидаемая продолжительность жизни ≥ 12 недель (по мнению исследователя)
  • Масса тела >30 кг
  • Субъект желает и может соблюдать протокол на протяжении всего исследования, включая прохождение лечения, запланированные визиты и осмотры, включая последующее наблюдение.

Критерий исключения:

Субъекты, отвечающие любому из следующих критериев, не могут участвовать в исследовании:

• Активная инфекция, требующая системной терапии.
• Метастазы в головной мозг или сдавление спинного мозга. Пациенты с подозрением на метастазы в головной мозг при скрининге должны пройти МРТ (предпочтительно) или КТ, желательно с внутривенным контрастированием головного мозга до включения в исследование. Пациенты, у которых метастазы в головной мозг проходили лечение, могут быть рассмотрены, если они завершили лечение метастазов в головной мозг не менее чем за 4 недели до регистрации в исследовании, при условии, что они показывают рентгенографическую стабильность (определяется как 1 изображение головного мозга, полученное после лечения метастазов в головной мозг). Кроме того, любые неврологические симптомы, развившиеся либо в результате метастазов в головной мозг, либо в результате их лечения, должны пройти или быть стабильными без применения стероидов в течение как минимум 14 дней до начала лечения.
• Беременные или кормящие грудью

• В анамнезе другое первичное злокачественное новообразование, за исключением:

  • Злокачественное новообразование, пролеченное с целью излечения и при отсутствии известного активного заболевания за ≥5 лет до первой дозы внутрибрюшинного введения и с низким потенциальным риском рецидива.
  • Адекватно леченный немеланомный рак кожи или злокачественное лентиго без признаков заболевания.
  • Адекватно пролеченная карцинома in situ без признаков заболевания.
• Лечение любым исследуемым препаратом в течение 14 дней до регистрации в исследовании.

• Активные или ранее подтвержденные аутоиммунные или воспалительные заболевания (включая воспалительные заболевания кишечника [например, колит или болезнь Крона], дивертикулит [за исключением дивертикулеза], целиакию, раздражение кишечника или другие серьезные хронические заболевания желудочно-кишечного тракта, связанные с диареей, системной волчанкой erythematosus, синдром саркоидоза или синдром Вегенера [гранулематоз с полиангиитом, болезнь Грейвса, ревматоидный артрит, гипофизит, увеит и т. д.]) в течение последних 3 лет до регистрации в исследовании. Ниже приведены исключения из этого критерия. Исключениями из этого критерия являются:

  • Субъекты с витилиго или алопецией.
  • Субъекты с гипотиреозом (например, после синдрома Хашимото) стабильны при заместительной гормональной терапии.
  • Любое хроническое заболевание кожи, не требующее системной терапии.
  • Субъекты без активного заболевания в течение последних 5 лет могут быть включены, но только после консультации с врачом-исследователем.
  • Субъекты с глютеновой болезнью, контролируемой только диетой.

• Текущее или предшествующее использование иммунодепрессантов в течение 28 дней до первой дозы дурвалумаба, за исключением интраназальных и ингаляционных кортикостероидов или системных кортикостероидов в физиологических дозах, которые не должны превышать 10 мг/сутки преднизолона или эквивалентного кортикостероида. Исключениями из этого критерия являются:

  • Интраназальные, ингаляционные, местные стероиды или местные инъекции стероидов (например, внутрисуставные инъекции).
  • Системные кортикостероиды в физиологических дозах, не превышающих 10 мг/сутки преднизолона или его эквивалента.
  • Стероиды в качестве премедикации при реакциях гиперчувствительности (например, премедикация при компьютерной томографии).
• Участие в планировании и/или проведении исследования (относится как к персоналу AstraZeneca/MedImmune, так и к персоналу в исследовательском центре).
• Одновременная регистрация в другом клиническом исследовании, если это не обсервационное (неинтервенционное) клиническое исследование или в течение периода наблюдения интервенционного исследования.
• Любая одновременная химиотерапия, биологическая или гормональная терапия для лечения рака. Одновременное применение гормональной терапии при состояниях, не связанных с раком (например, заместительная гормональная терапия) допустима. Примечание. Местное лечение изолированных поражений, исключая целевые поражения, с паллиативной целью допустимо (например, местная хирургия или лучевая терапия).
• Серьезная хирургическая процедура (по определению исследователя) в течение 28 дней до регистрации в исследовании. Примечание: допустима местная хирургия изолированных поражений в паллиативных целях.
• Аллогенная трансплантация органов в анамнезе, требующая применения иммунодепрессантов.
• Неконтролируемое интеркуррентное заболевание, включая, помимо прочего, текущую или активную инфекцию, симптоматическую застойную сердечную недостаточность, неконтролируемую гипертензию, нестабильную стенокардию, сердечную аритмию, интерстициальное заболевание легких или психическое заболевание/социальные ситуации, которые ограничивают соблюдение требований исследования, существенно повышают риск возникновения нежелательных явлений или поставить под угрозу способность пациента дать письменное информированное согласие.
• История лептоменингеального карциноматоза.
• Активная инфекция, включая туберкулез (клиническая оценка, включающая анамнез, физикальное обследование и рентгенографические данные), гепатит В (известный положительный результат на поверхностный антиген ВГВ (HBsAg)), гепатит С или вирус иммунодефицита человека (положительные антитела к ВИЧ 1/2). Субъекты с прошлой или разрешенной инфекцией HBV (определяемой как наличие основного антитела к гепатиту B [анти-HBc] и отсутствие HBsAg) подходят. Субъекты с положительным результатом на антитела к гепатиту С (ВГС) имеют право на участие, только если полимеразная цепная реакция отрицательна на РНК ВГС.
• Получение живой аттенуированной вакцины в течение 30 дней до первой дозы исследуемого препарата. Примечание: пациенты, если они включены, не должны получать живую вакцину во время исследования и в течение 30 дней после последней дозы исследуемого препарата.
• Пациенты женского пола, которые беременны или кормят грудью, или пациенты мужского или женского пола с репродуктивным потенциалом, которые не желают использовать эффективный контроль над рождаемостью, от скрининга до 90 дней после последней дозы исследуемого препарата.
• Известная аллергия или гиперчувствительность к исследуемым препаратам или другим гуманизированным моноклональным антителам.
• Вес пациента ≤30 кг.
• Средний интервал QT с поправкой на частоту сердечных сокращений (QTc) ≥470 мс, рассчитанный по 3 электрокардиограммам (ЭКГ) с использованием коррекции Фридериции.

• Любая нерешенная токсичность NCI CTCAE Grade ≥2 в результате предшествующей противоопухолевой терапии, за исключением алопеции, витилиго и лабораторных показателей, определенных в критериях включения:

  • Субъекты с невропатией ≥2 степени будут оцениваться в каждом конкретном случае после консультации с врачом-исследователем.
  • Субъекты с необратимой токсичностью, усугубление которой при лечении дурвалумабом не обосновано, могут быть включены только после консультации с врачом-исследователем.
• Наличие в анамнезе ИЗЛ, лекарственно-индуцированной ИЗЛ, радиационного пневмонита, требующего лечения стероидами, или любых признаков клинически активного интерстициального заболевания легких.