双酚-S在志愿者体内的动力学时间过程

作为第一步，志愿者将经口急性暴露于 0.1 毫克/千克体重 (bw)（对应于 70 千克的个体为 7 毫克）。 根据美国环境保护署 (U.S. EPA) 最近的评估，该剂量被认为对大鼠的亚慢性暴露情景没有不利影响（EPA，2014 年）。 双酚 S 的氘化形式（BPS d8，多伦多研究化学公司）将用于避免对饮食中 BPS 的潜在干扰。 以氘化形式口服给予志愿者的剂量（0.1 mg / kg bw）与之前在暴露于双酚 A 的志愿者中使用的剂量相同（0.1 mg / kg BPA-d6 在志愿者中口服） （Thayer 等人，2015 年）。

BPS 参考剂量 (RfD) 是根据对雄性大鼠进行的为期 45 天的母体毒性研究确定的，雄性大鼠未观察到不良反应水平 (NOAEL) 为 10 毫克/千克体重（最低观察到不良反应水平 (LOAEL) ) 60 毫克/千克体重/天的亲代毒性，以及 60 和 300 毫克/千克体重/天的生殖毒性的 NOAEL 和 LOAEL 值）（EPA 2014）（第 4-282 页）。 志愿者服用的剂量将比 NOAEL 低 100 倍，并考虑物种间不确定因素 10 和个体间不确定因素 10。 然后，六名志愿者将口服急性暴露于先前确定的剂量（0.1 mg / kg bw）。

对于给药，将产品溶解在乙醇中（100 mg / ml 相当于 10 mg / 100 μl）并将溶液沉积在饼干上（对于 70 kg 的个体，在饼干上沉积约 70 μl 溶液) 并且在给每个志愿者之前让乙醇蒸发，随后消耗 100 毫升水。

在第二部分中，志愿者将以 1 mg / kg bw 的剂量进行皮肤急性暴露。 值得注意的是，目前没有推荐的皮肤暴露参考剂量。 动物和人体模型中双酚 A (BPA) 的毒代动力学研究估计，人体皮肤外植体 (n = 7) 的吸收分数为 8.6 ± 2.1%（Demierre 等人，2012 年）。 根据 Demierre 研究，预期的皮肤给药剂量假定皮肤吸收 <10%，因此可能高于口服剂量。 在做所有计划的志愿者之前，将对志愿者进行初步体验。

在皮肤接触 BPS 前约 48 小时，建议去除前臂上的毛发，同时注意不要过度刺激皮肤。 然后将解决方案应用于前臂 40 平方厘米的区域，并由不可磨灭的标记划定界限。 BPS 将悬浮在含有 1% 羧甲基纤维素的水溶液中，并以滴剂的形式给药（70 公斤体重的个体服用 70 微升）。 处理过的区域将在 4 小时内保持未涂层和未清洗状态。 4 小时后，应用区域将用水和肥皂清洗。 因此，这种类型的应用类似于通过皮肤对普通人群进行暴露（操纵现金收据）。

双酚 S (BPS) 及其代谢物（葡糖醛酸结合 BPS (BPSG)）在血液中的动力学将通过静脉穿刺在以下时间采集血液来记录：-30 分钟（对照样品）和 48 小时内的固定时间后处理：在 15 分钟、30 分钟、45 分钟、1 小时、1 小时 15、1 小时 30、1 小时 45、2 小时、3 小时、4 小时、5 小时、6 小时、8 小时、10 小时、处理后 24 小时和 48 小时（n = 每个人 17 个样本）。 将在暴露当天插入导管，以允许连续采血。 每个时间点总共会收集 20 毫升，代表总共 340 毫升，这不如献血。

为了记录尿液时间进程，将在固定时间段将完全排空的尿液收集在不同的瓶子中：-10 小时至 0 小时（对照）和 0-2 小时、2-4 小时、4-6 小时、6-8 小时、8 小时给药后 -10 小时、10-12 小时、12-14 小时、14-24 小时、24-48 小时和 48-72 小时（n = 每个人 11 个集合，两个时间点之间的所有空白将被合并）。