Kinetiske tidskurs for Bisfenol-S hos frivillige

Som et første trinn vil frivillige bli eksponert oralt akutt for 0,1 mg/kg kroppsvekt (bw) oralt (tilsvarende 7 mg for et individ på 70 kg). I følge den nylige vurderingen fra US Environmental Protection Agency (U.S. EPA) anses denne dosen å være assosiert med ingen negativ effekt for et subkronisk eksponeringsscenario hos rotter (EPA, 2014). Den deutererte formen av bisfenol S (BPS d8, Toronto Research Chemical) vil bli brukt for å unngå potensiell interferens med BPS i kostholdet. Dosen som vil bli administrert til frivillige (0,1 mg / kg kroppsvekt) oralt, i deuterert form, er identisk med den som tidligere ble brukt i en studie på frivillige eksponert for Bisfenol A (0,1 mg / kg BPA-d6 administrert oralt hos frivillige) (Thayer et al., 2015).

BPS-referansedosen (RfD) ble etablert basert på en 45-dagers parental toksisitetsstudie på oralt eksponerte hannrotter med No-Observed Adverse Effect Level (NOAEL) 10 mg/kg kroppsvekt (laveste observerte-bivirkningsnivå (LOAEL) ) på 60 mg / kg kroppsvekt / dag for foreldretoksisitet, og en NOAEL- og LOAEL-verdi på 60 og 300 mg / kg kroppsvekt / dag for reproduksjonstoksisitet) (EPA 2014) (side 4-282). Dosen administrert til frivillige vil være 100 ganger lavere enn NOAEL og vurdere en inter-arts usikkerhetsfaktor på 10 og interindivid på 10. De seks frivillige vil deretter bli eksponert oralt akutt for den tidligere fastsatte dosen (0,1 mg / kg kroppsvekt).

For administrering vil produktet løses opp i etanol (100 mg / ml tilsvarende 10 mg / 100 μl) og løsningen vil bli avsatt på en informasjonskapsel (avsetning av ca. 70 μl løsning på en informasjonskapsel for et individ på 70 kg ) og etanolen får fordampe før hver frivillig gir, med påfølgende forbruk av 100 ml vann.

I en andre komponent vil frivillige bli eksponert akutt dermalt ved en dose på 1 mg/kg kroppsvekt. Det er viktig å merke seg at det foreløpig ikke er noen anbefalt referansedose for hudeksponering. Studier på toksikokinetikken til bisfenol A (BPA) i dyre- og menneskemodellen estimerte at absorpsjonsfraksjonen var 8,6 ± 2,1 % i humane hudeksplantater (n = 7) (Demierre et al., 2012). Den forventede dermale administreringsdosen antar at dermal absorpsjon er <10 % basert på Demierre-studien og kan derfor være høyere enn den orale dosen. Foreløpig erfaring på en frivillig vil bli gjort før du gjør alle de planlagte frivillige.

Omtrent 48 timer før hudeksponering for BPS, anbefales det å fjerne håret på underarmen samtidig som man passer på å ikke irritere huden for mye. Løsningen vil deretter påføres et område på 40 cm2 av underarmen og avgrenses av den uutslettelige markøren. BPS vil tilsettes i suspensjon i en vandig løsning inneholdende 1 % karboksymetylcellulose og administreres i form av dråper (70 µl for et individ på 70 kg). Det behandlede området vil forbli ubestrøket og uvasket i en periode på 4 timer. Etter 4 timer vil påføringsområdet vaskes med vann og såpe. Denne typen applikasjoner ligner derfor en eksponering av den generelle befolkningen via huden (manipulering av kontantkvitteringer).

Kinetikken til bisfenol S (BPS) og dens metabolitt (glukurono-konjugert BPS (BPSG) i blod vil bli dokumentert ved å samle blod ved venepunktur på tidspunktet: -30 min (kontrollprøve) og til faste tider i løpet av en 48-timers periode etterbehandling: etter 15 min, 30 min, 45 min, 1 t, 1 t 15, 1 t 30, 1 t 45, 2 t, 3 t, 4 t, 5 t, 6 t, 8 t, 10 t, 24 timer og 48 timer etter behandling (n = 17 prøver per individ). Et kateter vil bli satt inn i løpet av eksponeringsdagen for å tillate seriell blodprøvetaking. Det vil bli samlet inn totalt 20 ml per tidspunkt, som representerer totalt 340 ml, som er dårligere enn en bloddonasjon.

For å dokumentere urintidsforløp vil fullstendige urintomrom samles i distinkte flasker til faste tidsperioder: -10 t-0 t (kontroll) og 0-2 t, 2-4 t, 4-6 t, 6-8 t, 8 -10 timer, 10-12 timer, 12-14 timer, 14-24 timer, 24-48 timer og 48-72 timer etter administrering (n = 11 samlinger per individ og alle ugyldige mellom to tidspunkter vil bli samlet).