Kinetische tijdsverloop van bisfenol-S bij vrijwilligers

Als eerste stap zullen vrijwilligers oraal acuut worden blootgesteld aan 0,1 mg / kg lichaamsgewicht (lg) oraal (overeenkomend met 7 mg voor een persoon van 70 kg). Volgens de recente beoordeling door het Amerikaanse Environmental Protection Agency (U.S. EPA) wordt aangenomen dat deze dosis geen nadelig effect heeft voor een subchronisch blootstellingsscenario bij ratten (EPA, 2014). De gedeutereerde vorm van bisfenol S (BPS d8, Toronto Research Chemical) zal worden gebruikt om mogelijke interferentie met BPS in het dieet te voorkomen. De dosis die oraal aan vrijwilligers zal worden toegediend (0,1 mg / kg lichaamsgewicht), in gedeutereerde vorm, is identiek aan de dosis die eerder werd gebruikt in een onderzoek bij vrijwilligers die werden blootgesteld aan bisfenol A (0,1 mg / kg BPA-d6 oraal toegediend bij vrijwilligers) (Thayer et al., 2015).

De BPS-referentiedosis (RfD) werd vastgesteld op basis van een 45 dagen durend toxiciteitsonderzoek bij ouders bij oraal blootgestelde mannelijke ratten met een No-Observed Adverse Effect Level (NOAEL) van 10 mg/kg bw (Lowest-Observed-Adverse-Effect-Level (LOAEL ) van 60 mg/kg bw/dag voor parenterale toxiciteit, en een NOAEL- en LOAEL-waarde van 60 en 300 mg/kg bw/dag voor reproductietoxiciteit) (EPA 2014) (pagina 4-282). De toegediende dosis bij vrijwilligers zal 100 keer lager zijn dan de NOAEL en houdt rekening met een interspecies onzekerheidsfactor van 10 en interindividueel van 10. De zes vrijwilligers zullen vervolgens oraal acuut worden blootgesteld aan de eerder bepaalde dosis (0,1 mg/kg lg).

Voor de toediening wordt het product opgelost in ethanol (100 mg / ml gelijk aan 10 mg / 100 μl) en de oplossing wordt op een koekje gedeponeerd (deponering van ongeveer 70 μl oplossing op een koekje voor een persoon van 70 kg ) en de ethanol laat men verdampen alvorens elke vrijwilliger te geven, gevolgd door consumptie van 100 ml water.

In een tweede component zullen vrijwilligers dermaal acuut worden blootgesteld aan een dosis van 1 mg / kg lg. Het is belangrijk op te merken dat er momenteel geen aanbevolen referentiedosis is voor huidblootstelling. Studies naar de toxicokinetiek van bisfenol A (BPA) in het dier- en mensmodel schatten dat de absorptiefractie 8,6 ± 2,1% bedroeg in menselijke huidexplantaten (n = 7) (Demierre et al., 2012). De verwachte dermale toedieningsdosis gaat ervan uit dat dermale absorptie <10% is op basis van het Demierre-onderzoek en kan daarom hoger zijn dan de orale dosis. Voorafgaande ervaring met een vrijwilliger zal worden gedaan voordat alle geplande vrijwilligers worden gedaan.

Ongeveer 48 uur voor blootstelling van de huid aan BPS wordt aanbevolen om het haar op de onderarm te verwijderen en ervoor te zorgen dat de huid niet te veel wordt geïrriteerd. De oplossing wordt vervolgens aangebracht op een gebied van 40 cm2 van de onderarm en afgebakend door de onuitwisbare marker. De BPS wordt in suspensie toegevoegd in een waterige oplossing die 1% carboxymethylcellulose bevat en toegediend in de vorm van druppels (70 µl voor een persoon van 70 kg). Het behandelde gebied blijft ongecoat en ongewassen gedurende een periode van 4 uur. Na 4 uur wordt het aanbrenggebied gewassen met water en zeep. Dit type toepassing is dus vergelijkbaar met een blootstelling van de algemene bevolking via de huid (manipulatie van kassabonnen).

De kinetiek van bisfenol S (BPS) en zijn metaboliet (glucurono-geconjugeerd BPS (BPSG) in bloed zal worden gedocumenteerd door bloed te verzamelen door middel van veneuze punctie op tijdstip: -30 min (controlemonster) en op vaste tijden gedurende een periode van 48 uur nabehandeling: na 15 min, 30 min, 45 min, 1 uur, 1 uur 15, 1 uur 30, 1 uur 45, 2 uur, 3 uur, 4 uur, 5 uur, 6 uur, 8 uur, 10 uur, 24 uur en 48 uur na de behandeling (n = 17 monsters per individu). Tijdens de dag van blootstelling wordt een katheter ingebracht om seriële bloedafname mogelijk te maken. Per tijdspunt wordt in totaal 20 ml ingezameld, wat neerkomt op een totaal van 340 ml, wat inferieur is aan een bloeddonatie.

Om het tijdsverloop van urineren te documenteren, worden volledige urinelozingen verzameld in afzonderlijke flessen op vaste tijdsperioden: -10 uur - 0 uur (controle) en 0 - 2 uur, 2 - 4 uur, 4 - 6 uur, 6 - 8 uur, 8 uur. -10 uur, 10-12 uur, 12-14 uur, 14-24 uur, 24-48 uur en 48-72 uur na toediening (n = 11 collecties per persoon en alle leegtes tussen twee tijdstippen worden samengevoegd).