Cursos de Tempo Cinético do Bisfenol-S em Voluntários

Numa primeira fase, os voluntários serão expostos por via oral de forma aguda a 0,1 mg/kg de peso corporal (pv) por via oral (correspondente a 7 mg para um indivíduo de 70 kg). De acordo com a avaliação recente da Agência de Proteção Ambiental dos EUA (EPA dos EUA), essa dose é considerada como não associada a nenhum efeito adverso para um cenário de exposição subcrônica em ratos (EPA, 2014). A forma deuterada do bisfenol S (BPS d8, Toronto Research Chemical) será usada para evitar uma possível interferência com o BPS na dieta. A dose que será administrada aos voluntários (0,1 mg/kg pc) via oral, na forma deuterada, é idêntica à previamente utilizada em estudo em voluntários expostos ao Bisfenol A (0,1 mg/kg de BPA-d6 administrado via oral em voluntários) (Thayer e outros, 2015).

A dose de referência de BPS (RfD) foi estabelecida com base em um estudo de toxicidade parental de 45 dias em ratos machos expostos oralmente com nível de efeito adverso não observado (NOAEL) 10 mg / kg de peso corporal (nível de efeito adverso mais baixo observado (LOAEL ) de 60 mg/kg pc/dia para toxicidade parental, e um valor NOAEL e LOAEL de 60 e 300 mg/kg pc/dia para toxicidade reprodutiva) (EPA 2014) (página 4-282). A dose administrada em voluntários será 100 vezes menor que o NOAEL e considerará um fator de incerteza interespécies de 10 e interindividual de 10. Os seis voluntários serão então expostos oralmente de forma aguda à dose previamente determinada (0,1 mg/kg pc).

Para a administração, o produto será dissolvido em etanol (100 mg/ml equivalente a 10 mg/100 μl) e a solução será depositada sobre um biscoito (depósito de cerca de 70 μl de solução em um biscoito para um indivíduo de 70 kg ) e deixa-se evaporar o etanol antes de dar a cada voluntário, com o consumo posterior de 100 ml de água.

Numa segunda componente, os voluntários serão expostos de forma aguda a uma dose de 1 mg/kg de peso corporal. É importante notar que atualmente não há dose de referência recomendada para exposição dérmica. Estudos sobre a toxicocinética do bisfenol A (BPA) no modelo animal e humano estimaram que a fração de absorção foi de 8,6 ± 2,1% em explantes de pele humana (n = 7) (Demierre et al., 2012). A dose de administração dérmica esperada assume que a absorção dérmica é <10% com base no estudo Demierre e, portanto, pode ser maior do que a dose oral. A experiência preliminar em um voluntário será feita antes de fazer todos os voluntários planejados.

Cerca de 48 horas antes da exposição dérmica ao BPS, recomenda-se remover os pelos do antebraço, tomando cuidado para não irritar muito a pele. A solução será então aplicada em uma área de 40 cm2 do antebraço e delimitada pelo marcador indelével. O BPS será adicionado em suspensão em solução aquosa contendo 1% de carboximetilcelulose e administrado na forma de gotas (70 µl para um indivíduo de 70 kg). A área tratada será deixada sem revestimento e sem lavagem por um período de 4 horas. Após 4 horas, a área de aplicação será lavada com água e sabão. Este tipo de aplicação é, portanto, semelhante a uma exposição da população em geral através da pele (manipulação de recibos de caixa).

A cinética do bisfenol S (BPS) e seu metabólito (BPS conjugado com glucurono (BPSG) no sangue será documentada pela coleta de sangue por punção venosa no tempo: -30 min (amostra controle) e em horários fixos durante um período de 48 h pós-tratamento: 15 min, 30 min, 45 min, 1 h, 1 h 15, 1 h 30, 1 h 45, 2 h, 3 h, 4 h, 5 h, 6 h, 8 h, 10 h, 24 h e 48 h pós-tratamento (n = 17 amostras por indivíduo). Um cateter será inserido durante o dia da exposição, para permitir a amostragem de sangue em série. Será coletado um total de 20 ml por ponto de tempo, o que representa um total de 340 ml, valor inferior a uma doação de sangue.

Para documentar os ciclos urinários, as micções completas serão coletadas em frascos distintos em períodos de tempo fixos: -10 h-0 h (controle) e 0-2 h, 2-4 h, 4-6 h, 6-8 h, 8 -10 h, 10-12 h, 12-14 h, 14-24 h, 24-48 h e 48-72 h após a administração (n = 11 coletas por indivíduo e todos os vazios entre dois pontos de tempo serão agrupados).