Cours temporels cinétiques du bisphénol-S chez les volontaires

Dans un premier temps, des volontaires seront exposés par voie orale aiguë à 0,1 mg/kg de poids corporel (pc) par voie orale (correspondant à 7 mg pour un individu de 70 kg). Selon la récente évaluation de l'Environmental Protection Agency des États-Unis (U.S. EPA), cette dose est considérée comme n'étant associée à aucun effet nocif pour un scénario d'exposition subchronique chez le rat (EPA, 2014). La forme deutérée du bisphénol S (BPS d8, Toronto Research Chemical) sera utilisée pour éviter toute interférence potentielle avec le BPS dans l'alimentation. La dose qui sera administrée aux volontaires (0,1 mg/kg pc) par voie orale, sous forme deutérée, est identique à celle précédemment utilisée dans une étude chez des volontaires exposés au Bisphénol A (0,1 mg/kg de BPA-d6 administré par voie orale chez des volontaires) (Thayer et al., 2015).

La dose de référence de BPS (RfD) a été établie sur la base d'une étude de toxicité parentale de 45 jours chez des rats mâles exposés par voie orale avec une dose sans effet nocif observé (NOAEL) de 10 mg / kg pc (niveau le plus bas avec effet nocif observé (LOAEL ) de 60 mg/kg pc/j pour la toxicité parentale, et une valeur NOAEL et LOAEL de 60 et 300 mg/kg pc/j pour la toxicité reproductive) (EPA 2014) (page 4-282). La dose administrée aux volontaires sera 100 fois inférieure à la NOAEL et considérera un facteur d'incertitude inter-espèce de 10 et interindividuel de 10. Les six volontaires seront ensuite exposés oralement de manière aiguë à la dose préalablement déterminée (0,1 mg/kg pc).

Pour l'administration, le produit sera dissous dans de l'éthanol (100 mg/ml équivalent à 10 mg/100 μl) et la solution sera déposée sur un cookie (dépôt d'environ 70 μl de solution sur un cookie pour un individu de 70 kg ) et l'éthanol est laissé s'évaporer avant de donner à chaque volontaire, avec la consommation ultérieure de 100 ml d'eau.

Dans un second volet, les volontaires seront exposés par voie cutanée aiguë à une dose de 1 mg/kg pc. Il est important de noter qu'il n'existe actuellement aucune dose de référence recommandée pour l'exposition cutanée. Des études sur la toxicocinétique du bisphénol A (BPA) dans le modèle animal et humain ont estimé que la fraction d'absorption était de 8,6 ± 2,1 % dans les explants de peau humaine (n = 7) (Demierre et al., 2012). La dose d'administration cutanée attendue suppose que l'absorption cutanée est inférieure à 10 % d'après l'étude Demierre et peut donc être supérieure à la dose orale. Une première expérience sur un volontaire se fera avant de faire tous les volontaires prévus.

Environ 48 heures avant l'exposition cutanée au BPS, il est recommandé d'épiler l'avant-bras en prenant soin de ne pas trop irriter la peau. La solution sera ensuite appliquée sur une zone de 40 cm2 de l'avant-bras et délimitée par le marqueur indélébile. Le BPS sera ajouté en suspension dans une solution aqueuse contenant 1% de carboxyméthylcellulose et administré sous forme de gouttes (70 µl pour un individu de 70 kg). La zone traitée sera laissée sans revêtement et non lavée pendant une période de 4 heures. Après 4 heures, la zone d'application sera lavée à l'eau et au savon. Ce type d'application s'apparente donc à une exposition de la population générale par voie cutanée (manipulation des encaissements).

La cinétique du bisphénol S (BPS) et de son métabolite (le glucurono-conjugué BPS (BPSG) dans le sang sera documentée en prélevant du sang par ponction veineuse à temps : -30 min (échantillon témoin) et à temps fixes pendant une période de 48 h post-traitement : à 15 min, 30 min, 45 min, 1 h, 1 h 15, 1 h 30, 1 h 45, 2 h, 3 h, 4 h, 5 h, 6 h, 8 h, 10 h, 24 h et 48 h post-traitement (n = 17 échantillons par individu). Un cathéter sera inséré au cours de la journée d'exposition, pour permettre des prélèvements sanguins en série. Un total de 20 ml sera collecté par point de temps, ce qui représente un total de 340 ml, ce qui est inférieur à un don de sang.

Pour documenter l'évolution urinaire, les mictions complètes seront recueillies dans des flacons distincts à des périodes fixes : -10 h-0 h (témoin) et 0-2 h, 2-4 h, 4-6 h, 6-8 h, 8 -10 h, 10-12 h, 12-14 h, 14-24 h, 24-48 h et 48-72 h post-administration (n = 11 prélèvements par individu et tous les vides entre deux moments seront regroupés).