Kinetische Zeitverläufe von Bisphenol-S bei Freiwilligen

In einem ersten Schritt werden Freiwillige oral akut mit 0,1 mg / kg Körpergewicht (KG) oral (entsprechend 7 mg für eine Person von 70 kg) exponiert. Gemäß der jüngsten Bewertung der US-Umweltschutzbehörde (U.S. EPA) wird diese Dosis bei einem subchronischen Expositionsszenario bei Ratten als mit keinen nachteiligen Auswirkungen verbunden angesehen (EPA, 2014). Die deuterierte Form von Bisphenol S (BPS d8, Toronto Research Chemical) wird verwendet, um eine potenzielle Störung von BPS in der Ernährung zu vermeiden. Die Dosis, die Freiwilligen (0,1 mg/kg Körpergewicht) oral in deuterierter Form verabreicht wird, ist identisch mit der zuvor in einer Studie an Freiwilligen, die Bisphenol A ausgesetzt waren (0,1 mg/kg BPA-d6, oral an Freiwillige verabreicht). (Thayer et al., 2015).

Die BPS-Referenzdosis (RfD) wurde basierend auf einer 45-tägigen parentalen Toxizitätsstudie an oral exponierten männlichen Ratten mit einem No-Observed-Adverse-Effect-Level (NOAEL) von 10 mg/kg Körpergewicht (Lowest-Observed-Adverse-Effect-Level (LOAEL ) von 60 mg/kg KG/Tag für parentale Toxizität und einen NOAEL- und LOAEL-Wert von 60 und 300 mg/kg KG/Tag für Reproduktionstoxizität) (EPA 2014) (Seite 4-282). Die Dosis, die Freiwilligen verabreicht wird, ist 100-mal niedriger als der NOAEL und berücksichtigt einen Interspezies-Unsicherheitsfaktor von 10 und einen Interindividuum von 10. Die sechs Probanden werden dann oral akut der vorher bestimmten Dosis (0,1 mg/kg KG) ausgesetzt.

Für die Verabreichung wird das Produkt in Ethanol gelöst (100 mg/ml entspricht 10 mg/100 μl) und die Lösung wird auf einem Keks abgelagert (Ablagerung von etwa 70 μl Lösung auf einem Keks für eine Person von 70 kg). ) und man lässt das Ethanol verdunsten, bevor man jedem Probanden 100 ml Wasser zu sich nimmt.

In einer zweiten Komponente werden Freiwillige dermal akut mit einer Dosis von 1 mg/kg Körpergewicht exponiert. Es ist wichtig zu beachten, dass es derzeit keine empfohlene Referenzdosis für die Hautexposition gibt. Studien zur Toxikokinetik von Bisphenol A (BPA) im Tier- und Humanmodell schätzten, dass der Absorptionsanteil in menschlichen Hautexplantaten (n = 7) 8,6 ± 2,1 % betrug (Demierre et al., 2012). Die erwartete dermale Verabreichungsdosis geht davon aus, dass die dermale Resorption auf der Grundlage der Demierre-Studie < 10 % beträgt und kann daher höher sein als die orale Dosis. Vorläufige Erfahrungen mit einem Freiwilligen werden gemacht, bevor alle geplanten Freiwilligen durchgeführt werden.

Etwa 48 Stunden vor der Hautexposition gegenüber BPS wird empfohlen, die Haare auf dem Unterarm zu entfernen, wobei darauf zu achten ist, dass die Haut nicht zu stark gereizt wird. Die Lösung wird dann auf eine Fläche von 40 cm2 des Unterarms aufgetragen und durch den unauslöschlichen Marker begrenzt. Das BPS wird in Suspension in einer wässrigen Lösung, die 1 % Carboxymethylcellulose enthält, zugegeben und in Form von Tropfen verabreicht (70 &mgr;l für eine Person von 70 kg). Der behandelte Bereich bleibt für einen Zeitraum von 4 Stunden unbeschichtet und ungewaschen. Nach 4 Stunden wird die Anwendungsstelle mit Wasser und Seife gewaschen. Diese Art der Applikation kommt daher einer Exposition der Allgemeinbevölkerung über die Haut (Manipulation von Kassenbons) gleich.

Die Kinetik von Bisphenol S (BPS) und seinem Metaboliten (glucurono-konjugiertes BPS (BPSG) im Blut wird durch Blutentnahme durch Venenpunktion zum Zeitpunkt: -30 min (Kontrollprobe) und zu festen Zeiten während eines Zeitraums von 48 h dokumentiert Nachbehandlung: bei 15 min, 30 min, 45 min, 1 h, 1 h 15, 1 h 30, 1 h 45, 2 h, 3 h, 4 h, 5 h, 6 h, 8 h, 10 h, 24 h und 48 h Nachbehandlung (n = 17 Proben pro Person). Am Tag der Exposition wird ein Katheter eingeführt, um eine serielle Blutentnahme zu ermöglichen. Pro Zeitpunkt werden insgesamt 20 ml gesammelt, was insgesamt 340 ml entspricht, was einer Blutspende unterlegen ist.

Um den Harnzeitverlauf zu dokumentieren, werden vollständige Urinausscheidungen in verschiedenen Flaschen zu festgelegten Zeiten gesammelt: -10 h-0 h (Kontrolle) und 0-2 h, 2-4 h, 4-6 h, 6-8 h, 8 -10 h, 10–12 h, 12–14 h, 14–24 h, 24–48 h und 48–72 h nach Verabreichung (n = 11 Entnahmen pro Person und alle zwischen zwei Zeitpunkten ungültigen werden gepoolt).