Cursos de tiempo cinético de bisfenol-S en voluntarios

Como primer paso, los voluntarios serán expuestos por vía oral de forma aguda a 0,1 mg/kg de peso corporal (pc) por vía oral (correspondientes a 7 mg para un individuo de 70 kg). Según la evaluación reciente de la Agencia de Protección Ambiental de EE. UU. (U.S. EPA), se considera que esta dosis no está asociada con ningún efecto adverso para un escenario de exposición subcrónica en ratas (EPA, 2014). La forma deuterada de bisfenol S (BPS d8, Toronto Research Chemical) se utilizará para evitar posibles interferencias con BPS en la dieta. La dosis que se administrará a los voluntarios (0,1 mg/kg pv) por vía oral, en forma deuterada, es idéntica a la utilizada previamente en un estudio en voluntarios expuestos a Bisfenol A (0,1 mg/kg de BPA-d6 administrados por vía oral en voluntarios) (Thayer et al., 2015).

La dosis de referencia de BPS (RfD) se estableció en base a un estudio de toxicidad parental de 45 días en ratas macho expuestas por vía oral con un nivel de efecto adverso no observado (NOAEL) de 10 mg/kg pc (nivel de efecto adverso más bajo observado (LOAEL) ) de 60 mg/kg bw/día para toxicidad parental, y un valor NOAEL y LOAEL de 60 y 300 mg/kg bw/día para toxicidad reproductiva) (EPA 2014) (pág. 4-282). La dosis administrada en voluntarios será 100 veces menor que el NOAEL y considerará un factor de incertidumbre interespecies de 10 e interindividual de 10. A continuación, los seis voluntarios serán expuestos por vía oral de forma aguda a la dosis previamente determinada (0,1 mg/kg pc).

Para la administración se disolverá el producto en etanol (100 mg/ml equivalente a 10 mg/100 μl) y se depositará la solución sobre una galleta (depósito de unos 70 μl de solución sobre una galleta para un individuo de 70 kg ) y se deja evaporar el etanol antes de dar a cada voluntario, con el posterior consumo de 100 ml de agua.

En un segundo componente, los voluntarios estarán expuestos dérmicamente de forma aguda a una dosis de 1 mg/kg pc. Es importante tener en cuenta que actualmente no existe una dosis de referencia recomendada para la exposición dérmica. Los estudios sobre la toxicocinética del bisfenol A (BPA) en el modelo animal y humano estimaron que la fracción de absorción fue de 8,6 ± 2,1 % en explantes de piel humana (n = 7) (Demierre et al., 2012). La dosis de administración dérmica esperada asume que la absorción dérmica es <10% según el estudio de Demierre y, por lo tanto, puede ser mayor que la dosis oral. La experiencia preliminar en un voluntario se realizará antes de hacer todos los voluntarios planificados.

Aproximadamente 48 horas antes de la exposición dérmica a BPS, se recomienda eliminar el vello del antebrazo teniendo cuidado de no irritar demasiado la piel. A continuación, se aplicará la solución en un área de 40 cm2 del antebrazo y se delimitará con el marcador indeleble. El BPS se añadirá en suspensión en una solución acuosa al 1% de carboximetilcelulosa y se administrará en forma de gotas (70 µl para un individuo de 70 kg). El área tratada se dejará sin recubrir y sin lavar por un período de 4 horas. Transcurridas 4 horas, se lavará la zona de aplicación con agua y jabón. Por lo tanto, este tipo de aplicación es similar a una exposición de la población en general a través de la piel (manipulación de recibos de efectivo).

Se documentará la cinética del bisfenol S (BPS) y su metabolito (BPSG conjugado con glucurono (BPSG) en sangre mediante la extracción de sangre por punción venosa en el tiempo: -30 min (muestra de control) y en tiempos fijos durante un período de 48 h. post-tratamiento: a los 15 min, 30 min, 45 min, 1 h, 1 h 15, 1 h 30, 1 h 45, 2 h, 3 h, 4 h, 5 h, 6 h, 8 h, 10 h, 24 h y 48 h postratamiento (n = 17 muestras por individuo). Se insertará un catéter durante el día de la exposición, para permitir la toma de muestras de sangre en serie. Se recolectarán un total de 20 ml por punto de tiempo, lo que representa un total de 340 ml, que es inferior a una donación de sangre.

Para documentar el curso urinario, se recolectarán micciones de orina completas en botellas distintas en períodos de tiempo fijos: -10 h-0 h (control) y 0-2 h, 2-4 h, 4-6 h, 6-8 h, 8 -10 h, 10-12 h, 12-14 h, 14-24 h, 24-48 h y 48-72 h después de la administración (n = 11 recolecciones por individuo y todas las anulaciones entre dos puntos de tiempo se agruparán).