Kinetiska tidskurser för Bisfenol-S hos volontärer

Som ett första steg kommer frivilliga att exponeras oralt akut för 0,1 mg/kg kroppsvikt (bw) oralt (motsvarande 7 mg för en individ på 70 kg). Enligt den senaste bedömningen av US Environmental Protection Agency (U.S. EPA) anses denna dos inte vara associerad med någon negativ effekt för ett subkroniskt exponeringsscenario hos råttor (EPA, 2014). Den deutererade formen av bisfenol S (BPS d8, Toronto Research Chemical) kommer att användas för att undvika potentiell interferens med BPS i kosten. Dosen som kommer att administreras till frivilliga (0,1 mg / kg kroppsvikt) oralt, i deutererad form, är identisk med den som tidigare använts i en studie på frivilliga exponerade för Bisfenol A (0,1 mg / kg BPA-d6 administrerat oralt till frivilliga) (Thayer et al., 2015).

BPS-referensdosen (RfD) fastställdes baserat på en 45-dagars föräldratoxicitetsstudie på oralt exponerade hanråttor med No-Observed Adverse Effect Level (NOAEL) 10 mg/kg kroppsvikt (lägsta-observerade-biverkningsnivån (LOAEL) ) på 60 mg/kg kroppsvikt/dag för föräldratoxicitet och ett NOAEL- och LOAEL-värde på 60 och 300 mg/kg kroppsvikt/dag för reproduktionstoxicitet) (EPA 2014) (sida 4-282). Dosen som administreras till frivilliga kommer att vara 100 gånger lägre än NOAEL och beakta en osäkerhetsfaktor mellan arter på 10 och interindivid på 10. De sex frivilliga kommer sedan att exponeras oralt akut för den tidigare bestämda dosen (0,1 mg/kg kroppsvikt).

För administreringen kommer produkten att lösas i etanol (100 mg / ml motsvarande 10 mg / 100 μl) och lösningen kommer att deponeras på en kaka (deposition av ca 70 μl lösning på en kaka för en individ på 70 kg 25 (Na2S04) och etanolen tillåts avdunsta innan man ger varje frivillig, med efterföljande konsumtion av 100 ml vatten.

I en andra komponent kommer frivilliga att exponeras akut dermalt vid en dos av 1 mg/kg kroppsvikt. Det är viktigt att notera att det för närvarande inte finns någon rekommenderad referensdos för hudexponering. Studier av toxikokinetiken för bisfenol A (BPA) i djur- och humanmodellen uppskattade att absorptionsfraktionen var 8,6 ± 2,1 % i humana hudexplantat (n = 7) (Demierre et al., 2012). Den förväntade dermala administreringsdosen förutsätter att dermal absorption är <10 % baserat på Demierre-studien och därför kan vara högre än den orala dosen. Preliminär erfarenhet av en volontär kommer att göras innan du gör alla de planerade volontärerna.

Ungefär 48 timmar före hudexponering för BPS rekommenderas att ta bort håret på underarmen samtidigt som man ser till att inte irritera huden för mycket. Lösningen kommer sedan att appliceras på ett område av 40 cm2 av underarmen och avgränsas av den outplånliga markören. BPS kommer att tillsättas i suspension i en vattenlösning innehållande 1 % karboximetylcellulosa och administreras i form av droppar (70 µl för en individ på 70 kg). Det behandlade området lämnas obestruket och otvättat under en period av 4 timmar. Efter 4 timmar kommer appliceringsområdet att tvättas med vatten och tvål. Denna typ av applikation liknar därför en exponering av den allmänna befolkningen via huden (manipulation av kassakvitton).

Kinetiken för bisfenol S (BPS) och dess metabolit (glukuronkonjugerad BPS (BPSG) i blod kommer att dokumenteras genom att samla in blod genom venpunktion vid tidpunkten: -30 min (kontrollprov) och vid bestämda tider under en 48-timmarsperiod efterbehandling: vid 15 min, 30 min, 45 min, 1 h, 1 h 15, 1 h 30, 1 h 45, 2 h, 3 h, 4 h, 5 h, 6 h, 8 h, 10 h, 24 timmar och 48 timmar efter behandling (n = 17 prover per individ). En kateter kommer att införas under exponeringsdagen för att möjliggöra seriell blodprovtagning. Totalt 20 ml kommer att samlas in per tidpunkt, vilket motsvarar totalt 340 ml, vilket är sämre än en blodgivning.

För att dokumentera urintidsförlopp kommer fullständiga urinhål att samlas upp i distinkta flaskor vid bestämda tidsperioder: -10 h-0 h (kontroll) och 0-2 h, 2-4 h, 4-6 h, 6-8 h, 8 -10 timmar, 10-12 timmar, 12-14 timmar, 14-24 timmar, 24-48 timmar och 48-72 timmar efter administrering (n = 11 samlingar per individ och alla tomrum mellan två tidpunkter kommer att slås samman).