Кинетические временные курсы бисфенола-S у добровольцев

В качестве первого шага добровольцы будут подвергаться пероральному острому воздействию 0,1 мг / кг массы тела (мт) перорально (что соответствует 7 мг для человека весом 70 кг). Согласно недавней оценке Агентства по охране окружающей среды США (US EPA), эта доза считается связанной с отсутствием неблагоприятных последствий для сценария субхронического воздействия на крыс (EPA, 2014). Дейтерированная форма бисфенола S (BPS d8, Toronto Research Chemical) будет использоваться, чтобы избежать потенциального воздействия на BPS в рационе. Доза, которая будет вводиться добровольцам (0,1 мг/кг массы тела) перорально в дейтерированной форме, идентична той, которая ранее использовалась в исследовании на добровольцах, подвергшихся воздействию бисфенола А (0,1 мг/кг BPA-d6, вводившегося перорально добровольцам). (Тайер и др., 2015).

Референтная доза BPS (RfD) была установлена ​​на основе 45-дневного исследования родительской токсичности у самцов крыс, подвергавшихся пероральному воздействию, с уровнем отсутствия наблюдаемых побочных эффектов (NOAEL) 10 мг/кг массы тела (самый низкий уровень наблюдаемых побочных эффектов (LOAEL)). ) 60 мг/кг массы тела/день для родительской токсичности и значение NOAEL и LOAEL 60 и 300 мг/кг массы тела/день для репродуктивной токсичности) (EPA 2014) (страница 4-282). Доза, вводимая добровольцам, будет в 100 раз ниже, чем NOAEL, с учетом межвидового фактора неопределенности, равного 10, и межиндивидуального фактора, равного 10. Шесть добровольцев затем будут подвергаться пероральному острому воздействию ранее определенной дозы (0,1 мг/кг массы тела).

Для введения продукт растворяют в этаноле (100 мг/мл, что эквивалентно 10 мг/100 мкл), и раствор наносят на печенье (нанесение около 70 мкл раствора на печенье для человека весом 70 кг). ) и этанолу дают испариться перед подачей каждому добровольцу с последующим употреблением 100 мл воды.

Во втором компоненте добровольцы будут подвергаться острому кожному воздействию в дозе 1 мг/кг массы тела. Важно отметить, что в настоящее время не существует рекомендованной эталонной дозы для воздействия на кожу. Исследования токсикокинетики бисфенола А (BPA) на модели животных и человека показали, что доля абсорбции в эксплантатах кожи человека (n = 7) составила 8,6 ± 2,1% (Demierre et al., 2012). Ожидаемая доза для кожного введения предполагает, что абсорбция через кожу составляет <10% на основании исследования Демьера и, следовательно, может быть выше, чем пероральная доза. Предварительный опыт на волонтере будет сделан до прохождения всех запланированных волонтеров.

Примерно за 48 часов до воздействия BPS на кожу рекомендуется удалить волосы на предплечье, стараясь не слишком сильно раздражать кожу. Затем раствор наносится на область предплечья площадью 40 см2 и ограничивается несмываемым маркером. BPS добавляют в виде суспензии в водный раствор, содержащий 1% карбоксиметилцеллюлозы, и вводят в виде капель (70 мкл на человека весом 70 кг). Обработанный участок остается непокрытым и немытым в течение 4 часов. Через 4 часа место нанесения промывается водой с мылом. Таким образом, этот тип применения аналогичен воздействию на население в целом через кожу (манипулирование кассовыми чеками).

Кинетику бисфенола S (БФС) и его метаболита (глюкуроноконъюгированного БФС (БФСГ)) в крови будут документировать путем забора крови венозной пункцией в моменты времени: -30 мин (контрольный образец) и в фиксированные моменты времени в течение 48-часового периода. постобработка: через 15 мин, 30 мин, 45 мин, 1 ч, 1 ч 15 мин, 1 ч 30 мин, 1 ч 45 мин, 2 ч, 3 ч, 4 ч, 5 ч, 6 ч, 8 ч, 10 ч, 24 ч и 48 ч после обработки (n = 17 образцов на человека). Катетер будет вставлен в день воздействия, чтобы можно было проводить серийный забор крови. Всего будет собрано 20 мл за каждый момент времени, что в сумме составляет 340 мл, что меньше донорства крови.

Чтобы задокументировать время мочеиспускания, полные мочеиспускания будут собираться в отдельные бутылки в фиксированные периоды времени: -10 ч-0 ч (контроль) и 0-2 ч, 2-4 ч, 4-6 ч, 6-8 ч, 8 ч. -10 ч, 10–12 ч, 12–14 ч, 14–24 ч, 24–48 ч и 48–72 ч после введения (n = 11 коллекций на человека, и все пустоты между двумя временными точками будут объединены).