TAS102 联合 NAL-IRI 治疗晚期胃肠道癌症

纳入标准：

• 受试者必须根据实体瘤反应评估标准 (RECIST) 版本 (v)1.1 对具有可测量疾病的晚期（转移性和/或不可切除）恶性肿瘤进行组织学或细胞学确认； 研究人员获取现有的福尔马林固定石蜡包埋 (FFPE) 肿瘤组织对于参加试验不是强制性的；之前没有组织学/细胞学确认的患者必须在参加研究之前进行新鲜活检以进行常规病理学评估
• 在剂量递增阶段，该试验将面向 IV 期或局部晚期不可切除胃肠道腺癌（胃癌、胆管癌、胰腺癌、结直肠癌）且至少一种既往治疗失败的患者开放；受试者必须在晚期或转移性情况下接受至少一种标准治疗方案，然后进展或不耐受
• 在剂量扩展阶段，A 组将开放 25 名胰腺癌患者；患者必须具有组织学诊断和局部晚期不可切除或转移性疾病，并且之前未接受过伊立替康治疗；患者必须接受过至少一种针对局部晚期或转移性疾病的既往标准治疗
• 在剂量扩展阶段，B组将开放25名结直肠腺癌患者；患者必须有组织学诊断和转移性疾病，并且之前没有接受过伊立替康治疗；患者必须接受过至少一种针对局部晚期或转移性疾病的既往标准治疗
• 存在基于 RECIST 1.1 的可测量疾病；如果病变已显示出明显的进展并且可以准确测量，则允许在先前照射的区域中作为可测量疾病的唯一部位具有病变的受试者
• 东部肿瘤合作组 (ECOG) 表现状态 (PS) 0-1
• 血清肌酐≤ 1.5 x 正常上限 (ULN) 证明肾功能良好
• 从任何先前手术、放疗或其他抗肿瘤治疗的影响中恢复
• 能够理解并签署知情同意书（或有能够这样做的法定代表人）
• 有生育能力的女性受试者在接受首次研究药物治疗前 72 小时内的尿液或血清妊娠应为阴性；如果尿检呈阳性或无法确认为阴性，则需要进行血清妊娠试验
• 有生育能力的女性受试者必须愿意使用适当的避孕方法；注意：如果这是受试者通常的生活方式和首选的避孕措施，则禁欲是可以接受的
• 有生育能力的男性受试者必须同意使用适当的避孕方法；注意：如果这是受试者通常的生活方式和首选的避孕措施，则禁欲是可以接受的
• 中性粒细胞绝对计数 (ANC) ≥ 1,500/ul，未使用造血生长因子（治疗开始后 14 天内）
• 血小板 ≥ 100,000/ul（治疗开始后 14 天内）
• 血红蛋白 ≥ 8 g/dL（血红蛋白水平低于 8 g/dL 的患者允许输血）（治疗开始后 14 天内）

• 血清肌酐≤ 1.5 X 正常上限 (ULN) 或测量或计算的肌酐清除率（肾小球滤过率 [GFR] 也可用于代替肌酐或肌酐清除率 [CrCl]）≥ 50 mL/min 对于肌酐水平的受试者> 1.5 X 机构 ULN（治疗开始后 14 天内）

  * 应根据机构标准计算肌酐清除率

• 血清总胆红素在机构正常范围内（胆道梗阻允许胆道引流）（治疗开始后14天内）
• 天冬氨酸氨基转移酶 (AST)（血清谷氨酸-草酰乙酸转氨酶 [SGOT]）和丙氨酸氨基转移酶 (ALT)（血清谷氨酸丙酮酸转氨酶 [SGPT]）≤ 2.5 X ULN 或 ≤ 5 X ULN 对于有肝转移的受试者（治疗后 14 天内）引发）
• 白蛋白 ≥ 3.0 g/dL（治疗开始后 14 天内）
• 国际标准化比值 (INR) 或凝血酶原时间 (PT) ≤ 1.5 X ULN，除非受试者正在接受抗凝治疗，只要 PT 或部分凝血活酶时间 (PTT) 在预期使用抗凝剂的治疗范围内（在治疗开始后 14 天内）
• 活化部分凝血活酶时间 (aPTT) ≤ 1.5 X ULN，除非受试者正在接受抗凝治疗，只要 PT 或 PTT 在抗凝剂预期使用的治疗范围内（治疗开始后 14 天内）

排除标准：

• 先前使用伊立替康治疗（仅用于扩展 II 期）
• 过去 5 年内任何二次恶性肿瘤的病史；有原位癌或基底细胞或鳞状细胞皮肤癌病史的受试者符合条件；患有其他恶性肿瘤的受试者如果连续至少 5 年无病，则符合资格
• 入选前不到 6 个月的严重动脉血栓栓塞事件（心肌梗塞、不稳定型心绞痛、中风）
• 纽约心脏协会 (NYHA) III 级或 IV 级充血性心力衰竭、室性心律失常或血压失控
• 在筛选访视期间或在给药的第一个预定日（根据研究者的判断，可能会纳入肿瘤发热患者），研究者认为这可能会损害患者的参与试验或影响研究结果
• 已知对 nal-IRI、其他脂质体产品、氟尿嘧啶或亚叶酸的任何成分过敏
• 在本研究的第一个预定给药日之前，在 4 周内或在少于研究药物至少 5 个半衰期的时间间隔内（以较长者为准）给予研究治疗
• 研究者认为可能会干扰患者签署知情同意书、合作和参与研究或干扰结果解释的任何其他医疗或社会状况
• 怀孕或哺乳；有生育能力的女性在入学时必须根据尿液或血清妊娠试验检测出妊娠阴性；具有生殖潜力的男性和女性患者必须同意在研究期间和最后一次研究药物给药后的 3 个月内使用可靠的避孕方法
• 已知的活动性中枢神经系统 (CNS) 转移和/或癌性脑膜炎；先前治疗过脑转移的受试者可以参加，前提是他们稳定（在第一次试验治疗前至少 4 周没有影像学进展的证据，并且任何神经系统症状已恢复到基线），没有新的或扩大的脑转移的证据转移，并且在试验治疗前至少 7 天未使用类固醇；此例外不包括癌性脑膜炎，无论临床稳定性如何都被排除在外
• 人类免疫缺陷病毒 (HIV) 的已知病史（HIV 1/2 抗体）
• 无法服用口服药物
• UGT1A1*28 等位基因纯合子（UGT1A1 7/7 基因型）仅在 I 期部分； UGT1A1*28（UGT1A11 7/6 基因型）的杂合子将被允许参加试验
• 由于研究者认为的任何其他原因不适合参加本临床研究的患者
• 有阳性二氢嘧啶脱氢酶 (DPD) 缺陷病史的患者