TAS102 in combinazione con NAL-IRI nei tumori gastrointestinali avanzati

Criterio di inclusione:

• I soggetti devono avere una conferma istologica o citologica di un tumore maligno avanzato (metastatico e/o non resecabile) con malattia misurabile secondo i criteri di valutazione della risposta nei tumori solidi (RECIST) versione (v) 1.1; l'acquisizione di tessuto tumorale esistente in formalina fissata in paraffina (FFPE) da parte dei ricercatori dello studio non è obbligatoria per l'arruolamento nello studio; i pazienti senza precedente conferma istologica/citologica devono avere una biopsia appena ottenuta per la valutazione patologica di routine prima dell'arruolamento nello studio
• Nella fase di escalation della dose, lo studio sarà aperto per i pazienti con adenocarcinomi gastrointestinali non resecabili in stadio IV o localmente avanzati (gastrici, colangiocarcinomi, pancreatici, colorettali) che hanno fallito almeno una terapia precedente; i soggetti devono aver ricevuto, e poi essere progrediti o essere stati intolleranti, almeno 1 regime di trattamento standard nel setting avanzato o metastatico
• Nella fase di espansione della dose, il braccio A sarà aperto per 25 pazienti con adenocarcinoma pancreatico; i pazienti devono avere diagnosi istologica e malattia localmente avanzata non resecabile o metastatica e non hanno ricevuto in precedenza irinotecan; i pazienti devono aver ricevuto almeno una precedente linea di trattamento standard per malattia localmente avanzata o metastatica
• Nella fase di espansione della dose, il braccio B sarà aperto per 25 pazienti con adenocarcinoma colorettale; i pazienti devono avere diagnosi istologica e malattia metastatica e non hanno ricevuto in precedenza irinotecan; i pazienti devono aver ricevuto almeno una precedente linea di trattamento standard per malattia localmente avanzata o metastatica
• Presenza di malattia misurabile basata su RECIST 1.1; i soggetti con lesioni in un campo precedentemente irradiato come unico sito di malattia misurabile potranno arruolarsi a condizione che le lesioni abbiano dimostrato una chiara progressione e possano essere misurate accuratamente
• Performance status (PS) dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-1
• Funzionalità renale adeguata come evidenziato da una creatinina sierica ≤ 1,5 x limite superiore della norma (ULN)
• Recupero dagli effetti di qualsiasi precedente intervento chirurgico, radioterapia o altra terapia antineoplastica
• In grado di comprendere e firmare un consenso informato (o disporre di un rappresentante legale che sia in grado di farlo)
• Il soggetto di sesso femminile in età fertile deve avere una gravidanza negativa nelle urine o nel siero entro 72 ore prima di ricevere la prima dose del farmaco in studio; se il test delle urine è positivo o non può essere confermato come negativo, sarà richiesto un test di gravidanza su siero
• Le donne in età fertile devono essere disposte a utilizzare un metodo contraccettivo adeguato; Nota: l'astinenza è accettabile se questo è lo stile di vita abituale e la contraccezione preferita per il soggetto
• I soggetti di sesso maschile in età fertile devono accettare di utilizzare un metodo contraccettivo adeguato; Nota: l'astinenza è accettabile se questo è lo stile di vita abituale e la contraccezione preferita per il soggetto
• Conta assoluta dei neutrofili (ANC) ≥ 1.500/ul senza l'uso di fattori di crescita ematopoietici (entro 14 giorni dall'inizio del trattamento)
• Piastrine ≥ 100.000/ul (entro 14 giorni dall'inizio del trattamento)
• Emoglobina ≥ 8 g/dL (le trasfusioni di sangue sono consentite per i pazienti con livelli di emoglobina inferiori a 8 g/dL) (entro 14 giorni dall'inizio del trattamento)

• Creatinina sierica ≤ 1,5 volte il limite superiore della norma (ULN) OPPURE clearance della creatinina misurata o calcolata (la velocità di filtrazione glomerulare [GFR] può essere utilizzata anche al posto della creatinina o della clearance della creatinina [CrCl]) ≥ 50 mL/min per soggetti con livelli di creatinina > 1,5 volte l'ULN istituzionale (entro 14 giorni dall'inizio del trattamento)

  * La clearance della creatinina deve essere calcolata secondo gli standard istituzionali

• Bilirubina totale sierica entro il range normale per l'istituzione (il drenaggio biliare è consentito per l'ostruzione biliare) (entro 14 giorni dall'inizio del trattamento)
• Aspartato aminotransferasi (AST) (siero glutammico-ossalacetico transaminasi [SGOT]) e alanina aminotransferasi (ALT) (siero glutammato piruvato transaminasi [SGPT]) ≤ 2,5 X ULN O ≤ 5 X ULN per soggetti con metastasi epatiche (entro 14 giorni dal trattamento iniziazione)
• Albumina ≥ 3,0 g/dL (entro 14 giorni dall'inizio del trattamento)
• Rapporto internazionale normalizzato (INR) o tempo di protrombina (PT) ≤ 1,5 X ULN a meno che il soggetto non stia ricevendo terapia anticoagulante fintanto che PT o tempo di tromboplastina parziale (PTT) rientrano nell'intervallo terapeutico dell'uso previsto di anticoagulanti (entro 14 giorni dall'inizio del trattamento)
• Tempo di tromboplastina parziale attivata (aPTT) ≤ 1,5 X ULN a meno che il soggetto non stia ricevendo una terapia anticoagulante fintanto che PT o PTT rientrano nell'intervallo terapeutico dell'uso previsto di anticoagulanti (entro 14 giorni dall'inizio del trattamento)

Criteri di esclusione:

• Precedente terapia con irinotecan (solo per la fase di espansione II)
• Storia di qualsiasi secondo tumore maligno negli ultimi 5 anni; sono ammissibili soggetti con precedente storia di cancro in situ o carcinoma cutaneo a cellule basali o squamose; i soggetti con altre neoplasie sono eleggibili se sono stati ininterrottamente liberi da malattia per almeno 5 anni
• Eventi tromboembolici arteriosi gravi (infarto del miocardio, angina pectoris instabile, ictus) meno di 6 mesi prima dell'inclusione
• Insufficienza cardiaca congestizia di classe III o IV della New York Heart Association (NYHA), aritmie ventricolari o pressione sanguigna incontrollata
• Infezione attiva o febbre inspiegabile > 38,5 gradi Celsius (C) durante le visite di screening o il primo giorno di somministrazione programmato (a discrezione dello sperimentatore, possono essere arruolati pazienti con febbre tumorale), che a giudizio dello sperimentatore potrebbe compromettere la salute del paziente partecipazione allo studio o influenzare l'esito dello studio
• Ipersensibilità nota a uno qualsiasi dei componenti di nal-IRI, altri prodotti liposomiali, fluoropirimidine o leucovorina
• Terapia sperimentale somministrata entro 4 settimane o entro un intervallo di tempo inferiore ad almeno 5 emivite dell'agente sperimentale, qualunque sia il più lungo, prima del primo giorno programmato di somministrazione in questo studio
• Qualsiasi altra condizione medica o sociale ritenuta dallo sperimentatore suscettibile di interferire con la capacità di un paziente di firmare il consenso informato, cooperare e partecipare allo studio o interferire con l'interpretazione dei risultati
• Incinta o allattamento; le donne in età fertile devono risultare negative al test di gravidanza al momento dell'arruolamento sulla base di un test di gravidanza su siero o urina; sia i pazienti di sesso maschile che quelli di sesso femminile con potenziale riproduttivo devono accettare di utilizzare un metodo affidabile di controllo delle nascite, durante lo studio e per 3 mesi dopo l'ultima dose del farmaco in studio
• Metastasi attive note del sistema nervoso centrale (SNC) e/o meningite carcinomatosa; i soggetti con metastasi cerebrali precedentemente trattate possono partecipare a condizione che siano stabili (senza evidenza di progressione mediante imaging per almeno quattro settimane prima della prima dose del trattamento di prova e qualsiasi sintomo neurologico sia tornato al basale), non abbiano evidenza di nuova o ingrossamento del cervello metastasi e non usano steroidi per almeno 7 giorni prima del trattamento di prova; questa eccezione non include la meningite carcinomatosa che è esclusa indipendentemente dalla stabilità clinica
• Storia nota del virus dell'immunodeficienza umana (HIV) (anticorpi HIV 1/2)
• Incapacità di assumere farmaci per via orale
• Omozigote per l'allele UGT1A1*28 (genotipo UGT1A1 7/7) solo per la parte di fase I; gli eterozigoti per UGT1A1*28 (genotipo UGT1A11 7/6) potranno arruolarsi nello studio
• Pazienti che non sono candidati idonei per la partecipazione a questo studio clinico per qualsiasi altro motivo ritenuto dallo sperimentatore
• Pazienti con anamnesi positiva per deficit di diidropirimidina deidrogenasi (DPD).