TAS102 в сочетании с NAL-IRI при распространенном раке ЖКТ

Критерии включения:

• Субъекты должны иметь гистологическое или цитологическое подтверждение распространенной злокачественной опухоли (метастатической и/или нерезектабельной) с поддающимся измерению заболеванием в соответствии с Критериями оценки ответа при солидных опухолях (RECIST), версия (v) 1.1; приобретение исследователями существующей опухолевой ткани, фиксированной формалином и залитой парафином (FFPE), не является обязательным для включения в исследование; пациенты без предварительного гистологического/цитологического подтверждения должны получить свежеполученную биопсию для плановой патологоанатомической оценки перед включением в исследование.
• В фазе повышения дозы исследование будет открыто для пациентов с IV стадией или местнораспространенной нерезектабельной аденокарциномой желудочно-кишечного тракта (желудочной, холангиокарциномой, поджелудочной железы, колоректальной карциномой), у которых хотя бы одна предшествующая терапия оказалась неэффективной; субъекты должны были получить, а затем прогрессировать или иметь непереносимость по крайней мере 1 стандартной схемы лечения в запущенных или метастатических условиях
• На этапе расширения дозы группа А будет открыта для 25 пациентов с аденокарциномой поджелудочной железы; пациенты должны иметь гистологический диагноз и местно-распространенное нерезектабельное или метастатическое заболевание и не получать ранее иринотекан; пациенты должны пройти по крайней мере одну предшествующую линию стандартного лечения местно-распространенного или метастатического заболевания.
• В фазе расширения дозы группа B будет открыта для 25 пациентов с колоректальной аденокарциномой; пациенты должны иметь гистологический диагноз и метастатическое заболевание и ранее не получали иринотекан; пациенты должны пройти по крайней мере одну предшествующую линию стандартного лечения местно-распространенного или метастатического заболевания.
• Наличие измеримого заболевания на основе RECIST 1.1; субъекты с поражениями в ранее облученном поле в качестве единственного участка измеримого заболевания будут разрешены к зачислению при условии, что поражение (я) продемонстрировало явное прогрессирование и может быть точно измерено.
• Восточная кооперативная онкологическая группа (ECOG), статус эффективности (PS) 0-1
• Адекватная функция почек, о чем свидетельствует креатинин сыворотки ≤ 1,5 x верхняя граница нормы (ВГН)
• Восстановление после последствий любой предшествующей операции, лучевой терапии или другой противоопухолевой терапии
• Способность понимать и подписывать информированное согласие (или иметь законного представителя, способного это сделать)
• Субъект женского пола детородного возраста должен иметь отрицательный результат мочи или сыворотки на беременность в течение 72 часов до получения первой дозы исследуемого препарата; если анализ мочи положительный или не может быть подтвержден как отрицательный, потребуется сывороточный тест на беременность.
• Субъекты женского пола детородного возраста должны быть готовы использовать адекватный метод контрацепции; Примечание: воздержание допустимо, если это обычный образ жизни и предпочитаемая контрацепция для субъекта.
• Субъекты мужского пола детородного возраста должны дать согласие на использование адекватного метода контрацепции; Примечание: воздержание допустимо, если это обычный образ жизни и предпочитаемая контрацепция для субъекта.
• Абсолютное число нейтрофилов (АНЧ) ≥ 1500/мкл без использования гемопоэтических факторов роста (в течение 14 дней от начала лечения)
• Тромбоциты ≥ 100 000/мкл (в течение 14 дней после начала лечения)
• Гемоглобин ≥ 8 г/дл (переливание крови разрешено пациентам с уровнем гемоглобина ниже 8 г/дл) (в течение 14 дней от начала лечения)

• Креатинин сыворотки ≤ 1,5 X верхний предел нормы (ВГН) ИЛИ измеренный или рассчитанный клиренс креатинина (скорость клубочковой фильтрации [СКФ] также может использоваться вместо креатинина или клиренса креатинина [CrCl]) ≥ 50 мл/мин для субъектов с уровнями креатинина > 1,5 X ВГН в учреждениях (в течение 14 дней после начала лечения)

  * Клиренс креатинина следует рассчитывать в соответствии со стандартом учреждения.

• Общий билирубин в сыворотке в пределах нормы для учреждения (дренирование желчи разрешено при обструкции желчевыводящих путей) (в течение 14 дней от начала лечения)
• Аспартатаминотрансфераза (АСТ) (сывороточная глутамат-оксалоуксусная трансаминаза [SGOT]) и аланинаминотрансфераза (АЛТ) (сывороточная глутамат-пируваттрансаминаза [SGPT]) ≤ 2,5 X ULN ИЛИ ≤ 5 X ULN для субъектов с метастазами в печень (в течение 14 дней после лечения). посвящение)
• Альбумин ≥ 3,0 г/дл (в течение 14 дней после начала лечения)
• Международное нормализованное отношение (МНО) или протромбиновое время (ПВ) ≤ 1,5 X ВГН, если субъект не получает антикоагулянтную терапию, пока ПВ или частичное тромбопластиновое время (ЧТВ) находится в пределах терапевтического диапазона предполагаемого использования антикоагулянтов (в течение 14 дней от начала лечения)
• Активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ) ≤ 1,5 X ВГН, если субъект не получает антикоагулянтную терапию, пока ПВ или ЧТВ находится в пределах терапевтического диапазона предполагаемого использования антикоагулянтов (в течение 14 дней после начала лечения)

Критерий исключения:

• Предыдущая терапия иринотеканом (только для расширения фазы II)
• Любая вторая злокачественная опухоль в анамнезе за последние 5 лет; субъекты с предыдущим анамнезом рака in situ или базальноклеточного или плоскоклеточного рака кожи имеют право; субъекты с другими злокачественными новообразованиями имеют право на участие, если они постоянно не болели в течение как минимум 5 лет.
• Тяжелые артериальные тромбоэмболические осложнения (инфаркт миокарда, нестабильная стенокардия, инсульт) менее чем за 6 мес до включения
• Застойная сердечная недостаточность класса III или IV Нью-Йоркской кардиологической ассоциации (NYHA), желудочковые аритмии или неконтролируемое артериальное давление
• Активная инфекция или необъяснимая лихорадка > 38,5 градусов Цельсия (C) во время визитов для скрининга или в первый запланированный день введения дозы (по усмотрению исследователя могут быть включены пациенты с опухолевой лихорадкой), что, по мнению исследователя, может поставить под угрозу состояние пациента. участие в испытании или повлиять на результат исследования
• Известная гиперчувствительность к любому из компонентов нал-ИРИ, другим липосомальным продуктам, фторпиримидинам или лейковорину
• Исследуемая терапия, назначаемая в течение 4 недель или в течение интервала времени менее 5 периодов полувыведения исследуемого агента, в зависимости от того, что больше, до первого запланированного дня дозирования в этом исследовании.
• Любое другое медицинское или социальное состояние, которое, по мнению исследователя, может помешать пациенту подписать информированное согласие, сотрудничать и участвовать в исследовании или помешать интерпретации результатов.
• Беременные или кормящие грудью; женщины детородного возраста должны иметь отрицательный результат теста на беременность во время зачисления на основании анализа мочи или сыворотки на беременность; как мужчины, так и женщины с репродуктивным потенциалом должны дать согласие на использование надежного метода контроля над рождаемостью во время исследования и в течение 3 месяцев после последней дозы исследуемого препарата.
• Известные метастазы в активную центральную нервную систему (ЦНС) и/или карциноматозный менингит; субъекты с ранее леченными метастазами в головной мозг могут участвовать при условии, что они стабильны (без признаков прогрессирования с помощью визуализации в течение как минимум четырех недель до первой дозы пробного лечения и любые неврологические симптомы вернулись к исходному уровню), не имеют признаков нового или увеличенного головного мозга. метастазы и не используют стероиды по крайней мере за 7 дней до пробного лечения; это исключение не включает карциноматозный менингит, который исключается независимо от клинической стабильности
• Известный анамнез вируса иммунодефицита человека (ВИЧ) (антитела к ВИЧ 1/2)
• Невозможность принимать пероральные препараты
• Гомозиготны по аллелю UGT1A1*28 (генотип UGT1A1 7/7) только по части фазы I; гетерозиготы по UGT1A1*28 (генотип UGT1A11 7/6) будут допущены к участию в испытании
• Пациенты, которые не являются подходящими кандидатами для участия в этом клиническом исследовании по любой другой причине, которую сочтет исследователь.
• Пациенты с положительным дефицитом дигидропиримидиндегидрогеназы (DPD) в анамнезе