TAS102 em combinação com NAL-IRI em cânceres gastrointestinais avançados

Critério de inclusão:

• Os indivíduos devem ter confirmação histológica ou citológica de uma malignidade avançada (metastática e/ou irressecável) com doença mensurável de acordo com os Critérios de Avaliação de Resposta em Tumores Sólidos (RECIST) versão (v)1.1; a aquisição de tecido tumoral existente fixado em formalina e embebido em parafina (FFPE) pelos investigadores do estudo não é obrigatória para inscrição no estudo; pacientes sem confirmação histológica/citológica prévia devem ter biópsia obtida recentemente para avaliação patológica de rotina antes da inscrição no estudo
• Na fase de escalonamento de dose, o estudo será aberto para pacientes com estágio IV ou adenocarcinomas gastrointestinais irressecáveis ​​localmente avançados (gástrico, colangiocarcinoma, pancreático, colorretal) que falharam em pelo menos uma terapia anterior; os indivíduos devem ter recebido e depois progredido ou sido intolerantes a pelo menos 1 regime de tratamento padrão no cenário avançado ou metastático
• Na fase de expansão da dose, o Braço A estará aberto para 25 pacientes com adenocarcinoma pancreático; os pacientes devem ter diagnóstico histológico e doença metastática ou irressecável localmente avançada e não receberam irinotecano anteriormente; os pacientes devem ter recebido pelo menos uma linha anterior de tratamento padrão para doença localmente avançada ou metastática
• Na fase de expansão da dose, o Braço B estará aberto para 25 pacientes com adenocarcinoma colorretal; os pacientes devem ter diagnóstico histológico e doença metastática e não ter recebido irinotecano anteriormente; os pacientes devem ter recebido pelo menos uma linha anterior de tratamento padrão para doença localmente avançada ou metastática
• Presença de doença mensurável com base no RECIST 1.1; indivíduos com lesões em um campo previamente irradiado como o único local mensurável da doença serão autorizados a se inscrever, desde que a(s) lesão(ões) demonstre(m) progressão clara e possam ser medidas com precisão
• Status de desempenho (PS) do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-1
• Função renal adequada, evidenciada por creatinina sérica ≤ 1,5 x limite superior do normal (LSN)
• Recuperado dos efeitos de qualquer cirurgia anterior, radioterapia ou outra terapia antineoplásica
• Capaz de entender e assinar um consentimento informado (ou ter um representante legal que seja capaz de fazê-lo)
• Indivíduo do sexo feminino com potencial para engravidar deve ter urina negativa ou gravidez sérica dentro de 72 horas antes de receber a primeira dose da medicação do estudo; se o teste de urina for positivo ou não puder ser confirmado como negativo, será necessário um teste de gravidez sérico
• As mulheres com potencial para engravidar devem estar dispostas a usar um método contraceptivo adequado; Nota: a abstinência é aceitável se este for o estilo de vida usual e a contracepção preferida para o sujeito
• Indivíduos do sexo masculino com potencial para engravidar devem concordar em usar um método contraceptivo adequado; Nota: a abstinência é aceitável se este for o estilo de vida usual e a contracepção preferida para o sujeito
• Contagem absoluta de neutrófilos (ANC) ≥ 1.500/ul sem o uso de fatores de crescimento hematopoiéticos (dentro de 14 dias após o início do tratamento)
• Plaquetas ≥ 100.000/ul (dentro de 14 dias após o início do tratamento)
• Hemoglobina ≥ 8 g/dL (transfusões de sangue são permitidas para pacientes com níveis de hemoglobina abaixo de 8 g/dL) (dentro de 14 dias após o início do tratamento)

• Creatinina sérica ≤ 1,5 X limite superior do normal (ULN) OU depuração de creatinina medida ou calculada (a taxa de filtração glomerular [GFR] também pode ser usada no lugar da creatinina ou depuração de creatinina [CrCl]) ≥ 50 mL/min para indivíduos com níveis de creatinina > 1,5 X LSN institucional (dentro de 14 dias após o início do tratamento)

  * A depuração da creatinina deve ser calculada de acordo com o padrão institucional

• Bilirrubina total sérica dentro da faixa normal para a instituição (drenagem biliar é permitida para obstrução biliar) (dentro de 14 dias após o início do tratamento)
• Aspartato aminotransferase (AST) (transaminase glutâmico-oxaloacética sérica [SGOT]) e alanina aminotransferase (ALT) (transaminase glutamato piruvato sérica [SGPT]) ≤ 2,5 X LSN OU ≤ 5 X LSN para indivíduos com metástases hepáticas (dentro de 14 dias de tratamento iniciação)
• Albumina ≥ 3,0 g/dL (dentro de 14 dias após o início do tratamento)
• Razão normalizada internacional (INR) ou tempo de protrombina (PT) ≤ 1,5 X LSN, a menos que o sujeito esteja recebendo terapia anticoagulante, desde que PT ou tempo de tromboplastina parcial (PTT) esteja dentro da faixa terapêutica do uso pretendido de anticoagulantes (dentro de 14 dias após o início do tratamento)
• Tempo de tromboplastina parcial ativada (aPTT) ≤ 1,5 X LSN, a menos que o sujeito esteja recebendo terapia anticoagulante, desde que PT ou PTT esteja dentro da faixa terapêutica do uso pretendido de anticoagulantes (dentro de 14 dias após o início do tratamento)

Critério de exclusão:

• Terapia prévia com irinotecano (somente para fase de expansão II)
• História de qualquer segunda malignidade nos últimos 5 anos; indivíduos com histórico anterior de câncer in situ ou câncer de pele de células basais ou escamosas são elegíveis; indivíduos com outras malignidades são elegíveis se estiverem continuamente livres da doença por pelo menos 5 anos
• Eventos tromboembólicos arteriais graves (infarto do miocárdio, angina pectoris instável, acidente vascular cerebral) menos de 6 meses antes da inclusão
• Insuficiência cardíaca congestiva classe III ou IV da New York Heart Association (NYHA), arritmias ventriculares ou pressão arterial descontrolada
• Infecção ativa ou febre inexplicável > 38,5 graus Celsius (C) durante as visitas de triagem ou no primeiro dia agendado de dosagem (a critério do investigador, pacientes com febre tumoral podem ser inscritos), o que na opinião do investigador pode comprometer a saúde do paciente participação no estudo ou afetar o resultado do estudo
• Hipersensibilidade conhecida a qualquer um dos componentes de nal-IRI, outros produtos lipossomais, fluoropirimidinas ou leucovorina
• Terapia experimental administrada dentro de 4 semanas, ou dentro de um intervalo de tempo inferior a pelo menos 5 meias-vidas do agente experimental, o que for mais longo, antes do primeiro dia programado de dosagem neste estudo
• Qualquer outra condição médica ou social considerada pelo investigador como provável que interfira na capacidade do paciente de assinar o consentimento informado, cooperar e participar do estudo ou interferir na interpretação dos resultados
• Grávida ou amamentando; mulheres com potencial para engravidar devem testar negativo para gravidez no momento da inscrição com base em um teste de gravidez de urina ou soro; pacientes masculinos e femininos com potencial reprodutivo devem concordar em usar um método confiável de controle de natalidade, durante o estudo e por 3 meses após a última dose do medicamento do estudo
• Metástases ativas conhecidas do sistema nervoso central (SNC) e/ou meningite carcinomatosa; indivíduos com metástases cerebrais previamente tratadas podem participar, desde que estejam estáveis ​​(sem evidência de progressão por imagem por pelo menos quatro semanas antes da primeira dose do tratamento experimental e quaisquer sintomas neurológicos tenham retornado à linha de base), não tenham evidência de novo ou aumento do cérebro metástases e não estão usando esteróides por pelo menos 7 dias antes do tratamento experimental; esta exceção não inclui meningite carcinomatosa que é excluída independentemente da estabilidade clínica
• História conhecida de vírus da imunodeficiência humana (HIV) (anticorpos HIV 1/2)
• Incapacidade de tomar medicamentos orais
• Homozigoto para o alelo UGT1A1*28 (genótipo UGT1A1 7/7) apenas para a fase I parte; heterozigotos para UGT1A1*28 (genótipo UGT1A11 7/6) poderão se inscrever no estudo
• Pacientes que não são candidatos adequados para participação neste estudo clínico por qualquer outro motivo considerado pelo investigador
• Pacientes com história de deficiência de dihidropirimidina desidrogenase (DPD) positiva