TAS102 w połączeniu z NAL-IRI w zaawansowanych nowotworach przewodu pokarmowego

Kryteria przyjęcia:

• Uczestnicy muszą mieć histologiczne lub cytologiczne potwierdzenie zaawansowanego nowotworu złośliwego (z przerzutami i/lub nieoperacyjnego) z mierzalną chorobą zgodnie z kryteriami oceny odpowiedzi w guzach litych (RECIST) wersja (v) 1.1; pozyskanie istniejącej tkanki nowotworowej utrwalonej w formalinie, zatopionej w parafinie (FFPE) przez badaczy nie jest obowiązkowe do włączenia do badania; pacjenci bez wcześniejszego potwierdzenia histologicznego/cytologicznego muszą mieć świeżo pobraną biopsję do rutynowej oceny patologicznej przed włączeniem do badania
• W fazie zwiększania dawki badanie będzie otwarte dla pacjentów z IV stadium lub miejscowo zaawansowanym nieoperacyjnym gruczolakorakiem przewodu pokarmowego (rak żołądka, dróg żółciowych, trzustki, jelita grubego), u których nie powiodła się co najmniej jedna wcześniejsza terapia; pacjenci musieli otrzymać, a następnie progresja lub nietolerancja co najmniej 1 standardowego schematu leczenia w stadium zaawansowanym lub z przerzutami
• W fazie zwiększania dawki Grupa A będzie otwarta dla 25 pacjentów z gruczolakorakiem trzustki; pacjenci muszą mieć rozpoznanie histologiczne i lokalnie zaawansowaną chorobę nieoperacyjną lub przerzutową i nie otrzymywali wcześniej irynotekanu; pacjenci musieli otrzymać wcześniej co najmniej jedną linię standardowego leczenia choroby miejscowo zaawansowanej lub z przerzutami
• W fazie zwiększania dawki Ramię B będzie otwarte dla 25 pacjentów z gruczolakorakiem jelita grubego; pacjenci muszą mieć rozpoznanie histologiczne i chorobę przerzutową i nie otrzymywali wcześniej irynotekanu; pacjenci musieli otrzymać wcześniej co najmniej jedną linię standardowego leczenia choroby miejscowo zaawansowanej lub z przerzutami
• Obecność mierzalnej choroby na podstawie RECIST 1.1; osoby ze zmianami chorobowymi w uprzednio napromieniowanym polu jako jedyne miejsce mierzalnej choroby będą mogły zostać włączone, pod warunkiem, że zmiany chorobowe wykazują wyraźną progresję i można je dokładnie zmierzyć
• Stan sprawności (PS) Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-1
• Odpowiednia czynność nerek potwierdzona stężeniem kreatyniny w surowicy ≤ 1,5 x górna granica normy (GGN)
• Wyleczony ze skutków jakiejkolwiek wcześniejszej operacji, radioterapii lub innej terapii przeciwnowotworowej
• Potrafi zrozumieć i podpisać świadomą zgodę (lub mieć przedstawiciela prawnego, który jest w stanie to zrobić)
• Kobieta w wieku rozrodczym powinna mieć ujemny wynik ciąży w moczu lub surowicy w ciągu 72 godzin przed otrzymaniem pierwszej dawki badanego leku; jeśli wynik testu moczu jest dodatni lub nie można potwierdzić, że jest ujemny, konieczne będzie wykonanie testu ciążowego z surowicy
• Kobiety w wieku rozrodczym muszą chcieć stosować odpowiednią metodę antykoncepcji; Uwaga: abstynencja jest dopuszczalna, jeśli jest to zwykły styl życia i preferowana antykoncepcja dla pacjentki
• Mężczyźni w wieku rozrodczym muszą wyrazić zgodę na stosowanie odpowiedniej metody antykoncepcji; Uwaga: abstynencja jest dopuszczalna, jeśli jest to zwykły styl życia i preferowana antykoncepcja dla pacjentki
• Bezwzględna liczba neutrofilów (ANC) ≥ 1500/ul bez stosowania hematopoetycznych czynników wzrostu (w ciągu 14 dni od rozpoczęcia leczenia)
• Płytki krwi ≥ 100 000/ul (w ciągu 14 dni od rozpoczęcia leczenia)
• Hemoglobina ≥ 8 g/dl (transfuzje krwi są dozwolone u pacjentów ze stężeniem hemoglobiny poniżej 8 g/dl) (w ciągu 14 dni od rozpoczęcia leczenia)

• Stężenie kreatyniny w surowicy ≤ 1,5 x górna granica normy (GGN) LUB zmierzony lub obliczony klirens kreatyniny (współczynnik przesączania kłębuszkowego [GFR] można również zastosować zamiast kreatyniny lub klirens kreatyniny [CrCl]) ≥ 50 ml/min u pacjentów ze stężeniem kreatyniny > 1,5 X ULN w placówce (w ciągu 14 dni od rozpoczęcia leczenia)

  * Klirens kreatyniny należy obliczyć zgodnie ze standardem instytucjonalnym

• Stężenie bilirubiny całkowitej w surowicy w zakresie prawidłowym dla danej placówki (drenaż żółciowy jest dozwolony w przypadku niedrożności dróg żółciowych) (w ciągu 14 dni od rozpoczęcia leczenia)
• Aminotransferaza asparaginianowa (AspAT) (transaminaza glutaminowo-szczawiooctowa w surowicy [SGOT]) i aminotransferaza alaninowa (AlAT) (transaminaza glutaminianowo-pirogronianowa w surowicy [SGPT]) ≤ 2,5 x GGN LUB ≤ 5 x GGN u pacjentów z przerzutami do wątroby (w ciągu 14 dni leczenia inicjacja)
• Albumina ≥ 3,0 g/dl (w ciągu 14 dni od rozpoczęcia leczenia)
• Międzynarodowy współczynnik znormalizowany (INR) lub czas protrombinowy (PT) ≤ 1,5 x GGN, chyba że pacjent otrzymuje leczenie przeciwzakrzepowe, o ile PT lub czas częściowej tromboplastyny ​​​​(PTT) mieści się w zakresie terapeutycznym zamierzonego zastosowania leków przeciwzakrzepowych (w ciągu 14 dni od rozpoczęcia leczenia)
• Czas częściowej tromboplastyny ​​​​po aktywacji (aPTT) ≤ 1,5 x GGN, chyba że pacjent otrzymuje leczenie przeciwzakrzepowe, o ile PT lub PTT mieści się w zakresie terapeutycznym zamierzonego zastosowania leków przeciwzakrzepowych (w ciągu 14 dni od rozpoczęcia leczenia)

Kryteria wyłączenia:

• Wcześniejsza terapia irynotekanem (tylko w II fazie ekspansji)
• Historia jakiegokolwiek drugiego nowotworu złośliwego w ciągu ostatnich 5 lat; kwalifikują się osoby z wcześniejszą historią raka in situ lub raka podstawnokomórkowego lub płaskonabłonkowego skóry; pacjenci z innymi nowotworami złośliwymi kwalifikują się, jeśli są wolni od choroby w sposób ciągły przez co najmniej 5 lat
• Ciężkie tętnicze incydenty zakrzepowo-zatorowe (zawał mięśnia sercowego, niestabilna dusznica bolesna, udar) mniej niż 6 miesięcy przed włączeniem
• Zastoinowa niewydolność serca klasy III lub IV według New York Heart Association (NYHA), komorowe zaburzenia rytmu lub niekontrolowane ciśnienie krwi
• Aktywna infekcja lub niewyjaśniona gorączka > 38,5 st. udziału w badaniu lub wpłynąć na wynik badania
• Znana nadwrażliwość na którykolwiek ze składników nal-IRI, inne produkty liposomalne, fluoropirymidyny lub leukoworynę
• Terapia badawcza podana w ciągu 4 tygodni lub w odstępie czasu krótszym niż co najmniej 5 okresów półtrwania badanego środka, w zależności od tego, który z tych okresów jest dłuższy, przed pierwszym planowanym dniem dawkowania w tym badaniu
• Każdy inny stan medyczny lub społeczny uznany przez badacza za mogący wpływać na zdolność pacjenta do podpisania świadomej zgody, współpracy i udziału w badaniu lub zakłócający interpretację wyników
• Ciąża lub karmienie piersią; kobiety w wieku rozrodczym muszą mieć ujemny wynik testu ciążowego w momencie rekrutacji na podstawie testu ciążowego z moczu lub surowicy; zarówno mężczyźni, jak i kobiety w wieku rozrodczym muszą wyrazić zgodę na stosowanie niezawodnej metody antykoncepcji podczas badania i przez 3 miesiące po przyjęciu ostatniej dawki badanego leku
• Znane czynne przerzuty do ośrodkowego układu nerwowego (OUN) i/lub rakowe zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych; pacjenci z wcześniej leczonymi przerzutami do mózgu mogą uczestniczyć pod warunkiem, że są stabilni (bez dowodów progresji w badaniach obrazowych przez co najmniej cztery tygodnie przed pierwszą dawką leczenia próbnego i wszelkie objawy neurologiczne powróciły do ​​wartości wyjściowych), nie mają dowodów na nowy lub powiększenie mózgu przerzuty i nie stosują sterydów przez co najmniej 7 dni przed próbnym leczeniem; wyjątek ten nie obejmuje raka opon mózgowo-rdzeniowych, które jest wykluczone niezależnie od stabilności klinicznej
• Znana historia ludzkiego wirusa niedoboru odporności (HIV) (przeciwciała HIV 1/2)
• Niemożność przyjmowania leków doustnych
• Homozygota pod względem allelu UGT1A1*28 (genotyp UGT1A1 7/7) tylko dla fazy I części; heterozygoty pod względem UGT1A1*28 (genotyp UGT1A11 7/6) zostaną dopuszczone do badania
• Pacjenci, którzy nie są odpowiednimi kandydatami do udziału w tym badaniu klinicznym z jakiegokolwiek innego powodu uznanego przez badacza
• Pacjenci z dodatnim wynikiem niedoboru dehydrogenazy dihydropirymidynowej (DPD) w wywiadzie