TAS102 v kombinaci s NAL-IRI u pokročilých GI rakovin

Kritéria pro zařazení:

• Subjekty musí mít histologické nebo cytologické potvrzení malignity, která je pokročilá (metastatická a/nebo neresekovatelná) s měřitelným onemocněním podle kritérií hodnocení odpovědi u solidních nádorů (RECIST) verze (v)1.1; získání existující nádorové tkáně zalité ve formalínu fixovaném v parafínu (FFPE) výzkumnými pracovníky studie není pro zařazení do studie povinné; pacienti bez předchozího histologického/cytologického potvrzení musí mít před zařazením do studie čerstvě získanou biopsii pro rutinní patologické vyšetření
• Ve fázi eskalace dávky bude studie otevřena pro pacienty se stádiem IV nebo lokálně pokročilými neresekabilními gastrointestinálními adenokarcinomy (žaludeční, cholangiokarcinom, pankreatický, kolorektální), u kterých selhala alespoň jedna předchozí terapie; subjekty musely podstoupit alespoň 1 standardní léčebný režim v pokročilém nebo metastatickém stavu a poté progredovaly nebo netolerovaly
• Ve fázi expanze dávky bude rameno A otevřeno pro 25 pacientů s adenokarcinomem pankreatu; pacienti musí mít histologickou diagnózu a buď lokálně pokročilé neresekabilní nebo metastatické onemocnění a nebyli předtím léčeni irinotekanem; pacienti musí podstoupit alespoň jednu předchozí linii standardní léčby lokálně pokročilého nebo metastatického onemocnění
• Ve fázi expanze dávky bude rameno B otevřeno pro 25 pacientů s kolorektálním adenokarcinomem; pacienti musí mít histologickou diagnózu a metastatické onemocnění a dříve jim nebyl podáván irinotekan; pacienti musí podstoupit alespoň jednu předchozí linii standardní léčby lokálně pokročilého nebo metastatického onemocnění
• Přítomnost měřitelného onemocnění na základě RECIST 1.1; subjektům s lézemi v dříve ozářeném poli jako jediném místě měřitelného onemocnění bude umožněno zapsat se za předpokladu, že léze (léze) prokázaly jasnou progresi a lze je přesně změřit
• Stav výkonnosti (PS) Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-1
• Adekvátní funkce ledvin, o čemž svědčí sérový kreatinin ≤ 1,5 x horní hranice normálu (ULN)
• Zotavený z účinků jakékoli předchozí operace, radioterapie nebo jiné antineoplastické terapie
• Schopnost porozumět a podepsat informovaný souhlas (nebo mít právního zástupce, který je schopen tak učinit)
• Žena ve fertilním věku by měla mít negativní těhotenství v moči nebo séru během 72 hodin před podáním první dávky studovaného léku; pokud je test moči pozitivní nebo jej nelze potvrdit jako negativní, bude vyžadován těhotenský test v séru
• Ženy ve fertilním věku musí být ochotny používat vhodnou metodu antikoncepce; Poznámka: abstinence je přijatelná, pokud se jedná o obvyklý životní styl a preferovanou antikoncepci pro subjekt
• Muži ve fertilním věku musí souhlasit s používáním adekvátní metody antikoncepce; Poznámka: abstinence je přijatelná, pokud se jedná o obvyklý životní styl a preferovanou antikoncepci pro subjekt
• Absolutní počet neutrofilů (ANC) ≥ 1 500/ul bez použití hematopoetických růstových faktorů (do 14 dnů od zahájení léčby)
• Krevní destičky ≥ 100 000/ul (do 14 dnů od zahájení léčby)
• Hemoglobin ≥ 8 g/dl (krevní transfuze jsou povoleny pacientům s hladinami hemoglobinu pod 8 g/dl) (do 14 dnů od zahájení léčby)

• Sérový kreatinin ≤ 1,5 násobek horní hranice normálu (ULN) NEBO naměřená nebo vypočítaná clearance kreatininu (rychlost glomerulární filtrace [GFR] lze také použít místo kreatininu nebo clearance kreatininu [CrCl]) ≥ 50 ml/min u subjektu s hladinami kreatininu > 1,5 x ústavní ULN (do 14 dnů od zahájení léčby)

  * Clearance kreatininu by se měla vypočítat podle institucionálního standardu

• Celkový bilirubin v séru v normálním rozmezí pro instituci (při obstrukci žlučových cest je povolena drenáž žlučových cest) (do 14 dnů od zahájení léčby)
• Aspartátaminotransferáza (AST) (sérová glutamát-oxalooctová transamináza [SGOT]) a alaninaminotransferáza (ALT) (sérová glutamátpyruváttransamináza [SGPT]) ≤ 2,5 X ULN NEBO ≤ 5 X ULN pro subjekty s jaterními metastázami (během 14 dnů léčby zahájení)
• Albumin ≥ 3,0 g/dl (do 14 dnů od zahájení léčby)
• Mezinárodní normalizovaný poměr (INR) nebo protrombinový čas (PT) ≤ 1,5 X ULN, pokud subjekt nedostává antikoagulační léčbu, pokud je PT nebo parciální tromboplastinový čas (PTT) v terapeutickém rozmezí zamýšleného použití antikoagulancií (do 14 dnů od zahájení léčby)
• Aktivovaný parciální tromboplastinový čas (aPTT) ≤ 1,5 X ULN, pokud subjekt nedostává antikoagulační léčbu, pokud je PT nebo PTT v terapeutickém rozmezí zamýšleného použití antikoagulancií (do 14 dnů od zahájení léčby)

Kritéria vyloučení:

• Předchozí léčba irinotekanem (pouze u expanzní fáze II)
• Anamnéza jakékoli druhé malignity za posledních 5 let; vhodní jsou jedinci s předchozí anamnézou rakoviny in situ nebo bazální nebo spinocelulární rakoviny kůže; subjekty s jinými malignitami jsou způsobilé, pokud byly nepřetržitě bez onemocnění po dobu alespoň 5 let
• Těžké arteriální tromboembolické příhody (infarkt myokardu, nestabilní angina pectoris, cévní mozková příhoda) méně než 6 měsíců před zařazením
• Městnavé srdeční selhání třídy III nebo IV podle New York Heart Association (NYHA), ventrikulární arytmie nebo nekontrolovaný krevní tlak
• Aktivní infekce nebo nevysvětlitelná horečka > 38,5 stupňů Celsia (C) během screeningových návštěv nebo v první plánovaný den dávkování (podle uvážení zkoušejícího mohou být zařazeni pacienti s nádorovou horečkou), což by podle názoru zkoušejícího mohlo ohrozit pacientovu účast ve studii nebo ovlivnit výsledek studie
• Známá přecitlivělost na kteroukoli složku nal-IRI, jiné lipozomální přípravky, fluoropyrimidiny nebo leukovorin
• Výzkumná terapie podávaná během 4 týdnů nebo v časovém intervalu kratším než alespoň 5 poločasů hodnocené látky, podle toho, co je delší, před prvním plánovaným dnem dávkování v této studii
• Jakýkoli jiný zdravotní nebo sociální stav, o kterém se zkoušející domnívá, že by mohl narušovat pacientovu schopnost podepsat informovaný souhlas, spolupracovat a účastnit se studie nebo narušovat interpretaci výsledků
• Těhotné nebo kojené; ženy ve fertilním věku musí mít negativní těhotenský test v době zápisu na základě těhotenského testu z moči nebo séra; pacienti mužského i ženského pohlaví s reprodukčním potenciálem musí souhlasit s používáním spolehlivé metody antikoncepce během studie a po dobu 3 měsíců po poslední dávce studovaného léku
• Známé aktivní metastázy centrálního nervového systému (CNS) a/nebo karcinomatózní meningitida; subjekty s dříve léčenými mozkovými metastázami se mohou zúčastnit za předpokladu, že jsou stabilní (bez důkazu progrese zobrazovacím vyšetřením po dobu alespoň čtyř týdnů před první dávkou zkušební léčby a jakékoli neurologické příznaky se vrátily na výchozí hodnotu), nemají žádné známky nového nebo zvětšujícího se mozku metastázy a neužívají steroidy alespoň 7 dní před zkušební léčbou; tato výjimka nezahrnuje karcinomatózní meningitidu, která je vyloučena bez ohledu na klinickou stabilitu
• Známá anamnéza viru lidské imunodeficience (HIV) (HIV 1/2 protilátky)
• Neschopnost užívat perorální léky
• Homozygotní pro alelu UGT1A1*28 (genotyp UGT1A1 7/7) pouze pro část fáze I; heterozygoti pro UGT1A1*28 (genotyp UGT1A11 7/6) se budou moci zapsat do studie
• Pacienti, kteří nejsou vhodnými kandidáty pro účast v této klinické studii z jakéhokoli jiného důvodu, jak se domnívá zkoušející
• Pacienti s anamnézou pozitivního deficitu dihydropyrimidindehydrogenázy (DPD).