TAS102 en association avec NAL-IRI dans les cancers gastro-intestinaux avancés

Critère d'intégration:

• Les sujets doivent avoir une confirmation histologique ou cytologique d'une tumeur maligne avancée (métastatique et/ou non résécable) avec une maladie mesurable selon les critères d'évaluation de la réponse dans les tumeurs solides (RECIST) version (v) 1.1 ; l'acquisition de tissu tumoral existant inclus dans la paraffine fixée au formol (FFPE) par les investigateurs de l'étude n'est pas obligatoire pour l'inscription à l'essai ; les patients sans confirmation histologique / cytologique préalable doivent avoir une biopsie fraîchement obtenue pour une évaluation pathologique de routine avant l'inscription à l'étude
• Dans la phase d'escalade de dose, l'essai sera ouvert aux patients atteints d'adénocarcinomes gastro-intestinaux non résécables de stade IV ou localement avancés (gastrique, cholangiocarcinome, pancréatique, colorectal) qui ont échoué à au moins un traitement antérieur ; les sujets doivent avoir reçu, puis progressé ou été intolérants à, au moins 1 schéma thérapeutique standard dans le cadre avancé ou métastatique
• Dans la phase d'extension de dose, le bras A sera ouvert pour 25 patients atteints d'adénocarcinome pancréatique ; les patients doivent avoir un diagnostic histologique et une maladie localement avancée non résécable ou métastatique et n'avoir pas reçu d'irinotécan auparavant ; les patients doivent avoir reçu au moins une ligne antérieure de traitement standard pour une maladie localement avancée ou métastatique
• En phase d'extension de dose, le bras B sera ouvert pour 25 patients atteints d'adénocarcinome colorectal ; les patients doivent avoir un diagnostic histologique et une maladie métastatique et n'ont pas reçu d'irinotécan auparavant ; les patients doivent avoir reçu au moins une ligne antérieure de traitement standard pour une maladie localement avancée ou métastatique
• Présence d'une maladie mesurable basée sur RECIST 1.1 ; les sujets présentant des lésions dans un champ précédemment irradié en tant que seul site de maladie mesurable seront autorisés à s'inscrire à condition que la ou les lésions aient démontré une progression claire et puissent être mesurées avec précision
• Indice de performance (EP) de l'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-1
• Fonction rénale adéquate comme en témoigne une créatinine sérique ≤ 1,5 x la limite supérieure de la normale (LSN)
• Récupéré des effets de toute intervention chirurgicale, radiothérapie ou autre traitement antinéoplasique antérieur
• Capable de comprendre et de signer un consentement éclairé (ou avoir un représentant légal capable de le faire)
• Le sujet féminin en âge de procréer doit avoir une urine ou une grossesse sérique négative dans les 72 heures précédant la réception de la première dose du médicament à l'étude ; si le test d'urine est positif ou ne peut pas être confirmé comme négatif, un test de grossesse sérique sera nécessaire
• Les sujets féminins en âge de procréer doivent être disposés à utiliser une méthode de contraception adéquate ; Remarque : l'abstinence est acceptable s'il s'agit du mode de vie habituel et de la contraception préférée du sujet
• Les sujets masculins en âge de procréer doivent accepter d'utiliser une méthode de contraception adéquate ; Remarque : l'abstinence est acceptable s'il s'agit du mode de vie habituel et de la contraception préférée du sujet
• Nombre absolu de neutrophiles (ANC) ≥ 1 500/ul sans utilisation de facteurs de croissance hématopoïétiques (dans les 14 jours suivant le début du traitement)
• Plaquettes ≥ 100 000/ul (dans les 14 jours suivant le début du traitement)
• Hémoglobine ≥ 8 g/dL (les transfusions sanguines sont autorisées pour les patients dont le taux d'hémoglobine est inférieur à 8 g/dL) (dans les 14 jours suivant le début du traitement)

• Créatinine sérique ≤ 1,5 X limite supérieure de la normale (LSN) OU clairance de la créatinine mesurée ou calculée (le débit de filtration glomérulaire [TFG] peut également être utilisé à la place de la créatinine ou de la clairance de la créatinine [CrCl]) ≥ 50 mL/min pour le sujet présentant des taux de créatinine > 1,5 X LSN institutionnelle (dans les 14 jours suivant le début du traitement)

  * La clairance de la créatinine doit être calculée selon la norme institutionnelle

• Bilirubine sérique totale dans la plage normale pour l'établissement (le drainage biliaire est autorisé en cas d'obstruction biliaire) (dans les 14 jours suivant le début du traitement)
• Aspartate aminotransférase (AST) (transaminase glutamique-oxaloacétique sérique [SGOT]) et alanine aminotransférase (ALT) (glutamate pyruvate transaminase sérique [SGPT]) ≤ 2,5 X LSN OU ≤ 5 X LSN chez les sujets présentant des métastases hépatiques (dans les 14 jours suivant le traitement initiation)
• Albumine ≥ 3,0 g/dL (dans les 14 jours suivant le début du traitement)
• Rapport international normalisé (INR) ou temps de prothrombine (PT) ≤ 1,5 X LSN sauf si le sujet reçoit un traitement anticoagulant tant que le PT ou le temps de thromboplastine partielle (PTT) se situe dans la plage thérapeutique de l'utilisation prévue des anticoagulants (dans les 14 jours suivant le début du traitement)
• Temps de thromboplastine partielle activée (aPTT) ≤ 1,5 X LSN sauf si le sujet reçoit un traitement anticoagulant tant que le PT ou le PTT se situe dans la plage thérapeutique de l'utilisation prévue des anticoagulants (dans les 14 jours suivant le début du traitement)

Critère d'exclusion:

• Traitement antérieur par l'irinotécan (uniquement pour la phase d'expansion II)
• Antécédents de toute deuxième tumeur maligne au cours des 5 dernières années ; les sujets ayant des antécédents de cancer in situ ou de cancer basocellulaire ou épidermoïde de la peau sont éligibles ; les sujets atteints d'autres tumeurs malignes sont éligibles s'ils sont sans maladie depuis au moins 5 ans
• Événements thromboemboliques artériels sévères (infarctus du myocarde, angor instable, accident vasculaire cérébral) moins de 6 mois avant l'inclusion
• Insuffisance cardiaque congestive de classe III ou IV de la New York Heart Association (NYHA), arythmies ventriculaires ou tension artérielle non contrôlée
• Infection active ou fièvre inexpliquée > 38,5 degrés Celsius (C) lors des visites de dépistage ou le premier jour programmé de l'administration (à la discrétion de l'investigateur, des patients atteints de fièvre tumorale peuvent être recrutés), ce qui, de l'avis de l'investigateur, pourrait compromettre la santé du patient participation à l'essai ou affecter le résultat de l'étude
• Hypersensibilité connue à l'un des composants du nal-IRI, d'autres produits liposomaux, des fluoropyrimidines ou de la leucovorine
• Thérapie expérimentale administrée dans les 4 semaines, ou dans un intervalle de temps inférieur à au moins 5 demi-vies de l'agent expérimental, selon la plus longue des deux, avant le premier jour prévu de dosage dans cette étude
• Toute autre condition médicale ou sociale jugée par l'investigateur comme susceptible d'interférer avec la capacité d'un patient à signer un consentement éclairé, à coopérer et à participer à l'étude, ou à interférer avec l'interprétation des résultats
• Enceinte ou allaitante; les femmes en âge de procréer doivent avoir un test de grossesse négatif au moment de l'inscription sur la base d'un test de grossesse urinaire ou sérique ; les patients masculins et féminins en âge de procréer doivent accepter d'utiliser une méthode fiable de contraception, pendant l'étude et pendant les 3 mois suivant la dernière dose du médicament à l'étude
• Métastases actives connues du système nerveux central (SNC) et/ou méningite carcinomateuse ; les sujets présentant des métastases cérébrales précédemment traitées peuvent participer à condition qu'ils soient stables (sans preuve de progression par imagerie pendant au moins quatre semaines avant la première dose du traitement d'essai et que tout symptôme neurologique soit revenu à la ligne de base), n'aient aucune preuve de nouveau cerveau ou d'agrandissement du cerveau métastases et n'utilisez pas de stéroïdes pendant au moins 7 jours avant le traitement d'essai ; cette exception n'inclut pas la méningite carcinomateuse qui est exclue quelle que soit la stabilité clinique
• Antécédents connus de virus de l'immunodéficience humaine (VIH) (anticorps anti-VIH 1/2)
• Incapacité à prendre des médicaments par voie orale
• Homozygote pour l'allèle UGT1A1*28 (génotype UGT1A1 7/7) uniquement pour la partie phase I ; les hétérozygotes pour UGT1A1*28 (génotype UGT1A11 7/6) seront autorisés à s'inscrire à l'essai
• Patients qui ne sont pas des candidats appropriés pour participer à cette étude clinique pour toute autre raison jugée par l'investigateur
• Patients ayant des antécédents de déficit positif en dihydropyrimidine déshydrogénase (DPD)