TAS102 in combinatie met NAL-IRI bij geavanceerde GI-kankers

Inclusiecriteria:

• Proefpersonen moeten histologische of cytologische bevestiging hebben van een maligniteit die gevorderd is (gemetastaseerd en/of inoperabel) met meetbare ziekte volgens Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST) versie (v)1.1; verwerving van bestaand in formaline gefixeerd in paraffine ingebed (FFPE) tumorweefsel door onderzoeksonderzoekers is niet verplicht voor deelname aan het onderzoek; patiënten zonder eerdere histologische/cytologische bevestiging moeten een vers verkregen biopsie hebben voor routinematige pathologische evaluatie voordat ze zich inschrijven voor het onderzoek
• In de dosisescalatiefase zal het onderzoek openstaan ​​voor patiënten met stadium IV of lokaal gevorderde inoperabele gastro-intestinale adenocarcinomen (maag-, cholangiocarcinoom-, pancreas-, colorectaal) die bij ten minste één eerdere therapie hebben gefaald; proefpersonen moeten ten minste 1 standaardbehandelingsregime hebben gekregen en vervolgens progressief zijn geworden of intolerant zijn geweest voor ten minste 1 standaardbehandelingsregime in de gevorderde of gemetastaseerde setting
• In de dosisuitbreidingsfase zal arm A open zijn voor 25 patiënten met pancreasadenocarcinoom; patiënten moeten histologisch gediagnosticeerd zijn en ofwel lokaal gevorderde inoperabele of gemetastaseerde ziekte hebben en niet eerder irinotecan hebben gekregen; patiënten moeten ten minste één eerdere lijn van standaardbehandeling hebben gekregen voor lokaal gevorderde of gemetastaseerde ziekte
• In de dosisuitbreidingsfase zal arm B open zijn voor 25 patiënten met colorectaal adenocarcinoom; patiënten moeten een histologische diagnose en gemetastaseerde ziekte hebben en niet eerder irinotecan hebben gekregen; patiënten moeten ten minste één eerdere lijn van standaardbehandeling hebben gekregen voor lokaal gevorderde of gemetastaseerde ziekte
• Aanwezigheid van meetbare ziekte op basis van RECIST 1.1; proefpersonen met laesies in een eerder bestraald veld als de enige plaats van meetbare ziekte mogen worden ingeschreven, op voorwaarde dat de laesie(s) duidelijke progressie hebben laten zien en nauwkeurig kunnen worden gemeten
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestatiestatus (PS) 0-1
• Adequate nierfunctie zoals blijkt uit een serumcreatinine ≤ 1,5 x bovengrens van normaal (ULN)
• Hersteld van de effecten van een eerdere operatie, radiotherapie of andere antineoplastische therapie
• In staat om een ​​geïnformeerde toestemming te begrijpen en te ondertekenen (of een wettelijke vertegenwoordiger te hebben die dit kan doen)
• Vrouwelijke proefpersonen in de vruchtbare leeftijd dienen binnen 72 uur vóór ontvangst van de eerste dosis onderzoeksmedicatie een negatieve urine- of serumzwangerschap te hebben; als de urinetest positief is of niet als negatief kan worden bevestigd, is een serumzwangerschapstest vereist
• Vrouwelijke proefpersonen die zwanger kunnen worden, moeten bereid zijn een adequate anticonceptiemethode te gebruiken; Opmerking: onthouding is acceptabel als dit de gebruikelijke levensstijl is en de voorkeur heeft voor anticonceptie voor de proefpersoon
• Mannelijke proefpersonen die zwanger kunnen worden, moeten ermee instemmen een adequate anticonceptiemethode te gebruiken; Opmerking: onthouding is acceptabel als dit de gebruikelijke levensstijl is en de voorkeur heeft voor anticonceptie voor de proefpersoon
• Absoluut aantal neutrofielen (ANC) ≥ 1.500/ul zonder gebruik van hematopoëtische groeifactoren (binnen 14 dagen na aanvang van de behandeling)
• Bloedplaatjes ≥ 100.000/ul (binnen 14 dagen na aanvang van de behandeling)
• Hemoglobine ≥ 8 g/dl (bloedtransfusies zijn toegestaan ​​voor patiënten met een hemoglobinegehalte lager dan 8 g/dl) (binnen 14 dagen na aanvang van de behandeling)

• Serumcreatinine ≤ 1,5 x bovengrens van normaal (ULN) OF gemeten of berekende creatinineklaring (glomerulaire filtratiesnelheid [GFR] kan ook worden gebruikt in plaats van creatinine of creatinineklaring [CrCl]) ≥ 50 ml/min voor proefpersonen met creatininespiegels > 1,5 x institutionele ULN (binnen 14 dagen na start van de behandeling)

  * De creatinineklaring dient te worden berekend volgens de institutionele norm

• Serum totaal bilirubine binnen normaal bereik voor de instelling (galdrainage is toegestaan ​​voor galwegobstructie) (binnen 14 dagen na aanvang van de behandeling)
• Aspartaataminotransferase (AST) (serumglutamaat-oxaalazijnzuurtransaminase [SGOT]) en alanineaminotransferase (ALT) (serumglutamaatpyruvaattransaminase [SGPT]) ≤ 2,5 x ULN OF ≤ 5 x ULN voor proefpersonen met levermetastasen (binnen 14 dagen na behandeling inwijding)
• Albumine ≥ 3,0 g/dl (binnen 14 dagen na aanvang van de behandeling)
• Internationale genormaliseerde ratio (INR) of protrombinetijd (PT) ≤ 1,5 x ULN, tenzij patiënt antistollingstherapie krijgt zolang PT of partiële tromboplastinetijd (PTT) binnen het therapeutisch bereik van het beoogde gebruik van anticoagulantia ligt (binnen 14 dagen na aanvang van de behandeling)
• Geactiveerde partiële tromboplastinetijd (aPTT) ≤ 1,5 x ULN tenzij patiënt antistollingstherapie krijgt zolang PT of PTT binnen het therapeutisch bereik van het beoogde gebruik van antistollingsmiddelen ligt (binnen 14 dagen na aanvang van de behandeling)

Uitsluitingscriteria:

• Voorafgaande therapie met irinotecan (alleen voor uitbreidingsfase II)
• Geschiedenis van een tweede maligniteit in de afgelopen 5 jaar; proefpersonen met een voorgeschiedenis van in-situ kanker of basale of plaveiselcelkanker komen in aanmerking; proefpersonen met andere maligniteiten komen in aanmerking als ze gedurende ten minste 5 jaar continu ziektevrij zijn geweest
• Ernstige arteriële trombo-embolische voorvallen (myocardinfarct, onstabiele angina pectoris, beroerte) minder dan 6 maanden voor opname
• New York Heart Association (NYHA) klasse III of IV congestief hartfalen, ventriculaire aritmieën of ongecontroleerde bloeddruk
• Actieve infectie of een onverklaarbare koorts > 38,5 graden Celsius (C) tijdens screeningbezoeken of op de eerste geplande dag van toediening (ter beoordeling van de onderzoeker kunnen patiënten met tumorkoorts worden opgenomen), wat naar de mening van de onderzoeker de gezondheid van de patiënt in gevaar kan brengen. deelname aan het onderzoek of het studieresultaat beïnvloeden
• Bekende overgevoeligheid voor een van de bestanddelen van nal-IRI, andere liposomale producten, fluoropyrimidines of leucovorine
• Onderzoekstherapie toegediend binnen 4 weken, of binnen een tijdsinterval van minder dan ten minste 5 halfwaardetijden van het onderzoeksgeneesmiddel, welke van de twee het langst is, voorafgaand aan de eerste geplande doseringsdag in dit onderzoek
• Elke andere medische of sociale aandoening waarvan de onderzoeker vermoedt dat deze het vermogen van een patiënt kan belemmeren om geïnformeerde toestemming te ondertekenen, mee te werken en deel te nemen aan het onderzoek, of de interpretatie van de resultaten te verstoren
• Zwanger of borstvoeding; vrouwen in de vruchtbare leeftijd moeten op het moment van inschrijving negatief testen op zwangerschap op basis van een urine- of serumzwangerschapstest; zowel mannelijke als vrouwelijke patiënten met reproductief potentieel moeten ermee instemmen om een ​​betrouwbare anticonceptiemethode te gebruiken, tijdens het onderzoek en gedurende 3 maanden na de laatste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel
• Bekende actieve metastasen van het centrale zenuwstelsel (CZS) en/of carcinomateuze meningitis; proefpersonen met eerder behandelde hersenmetastasen mogen deelnemen op voorwaarde dat ze stabiel zijn (zonder bewijs van progressie door beeldvorming gedurende ten minste vier weken voorafgaand aan de eerste dosis van de proefbehandeling en eventuele neurologische symptomen zijn teruggekeerd naar de uitgangswaarde), geen bewijs hebben van nieuwe of vergrote hersenuitzaaiingen metastasen heeft en gedurende ten minste 7 dagen voorafgaand aan de proefbehandeling geen steroïden gebruikt; deze uitzondering omvat geen carcinomateuze meningitis, die is uitgesloten ongeacht de klinische stabiliteit
• Bekende voorgeschiedenis van humaan immunodeficiëntievirus (hiv) (hiv 1/2 antilichamen)
• Onvermogen om orale medicatie in te nemen
• Homozygoot voor het UGT1A1*28-allel (UGT1A1 7/7 genotype) alleen voor het fase I-deel; heterozygoten voor UGT1A1*28 (UGT1A11 7/6 genotype) mogen zich inschrijven voor de studie
• Patiënten die geen geschikte kandidaten zijn voor deelname aan dit klinisch onderzoek om een ​​andere reden die door de onderzoeker wordt beoordeeld
• Patiënten met een voorgeschiedenis van positieve dihydropyrimidinedehydrogenase (DPD)-deficiëntie