TAS102 en combinación con NAL-IRI en cánceres gastrointestinales avanzados

Criterios de inclusión:

• Los sujetos deben tener confirmación histológica o citológica de una neoplasia maligna avanzada (metastásica y/o no resecable) con enfermedad medible según los Criterios de Evaluación de Respuesta en Tumores Sólidos (RECIST) versión (v) 1.1; la adquisición de tejido tumoral existente fijado en formalina y embebido en parafina (FFPE) por parte de los investigadores del estudio no es obligatoria para la inscripción en el ensayo; los pacientes sin confirmación histológica/citológica previa deben tener una biopsia recién obtenida para una evaluación patológica de rutina antes de la inscripción en el estudio
• En la fase de escalada de dosis, el ensayo estará abierto para pacientes con adenocarcinomas gastrointestinales irresecables (gástricos, colangiocarcinoma, pancreáticos, colorrectales) en estadio IV o localmente avanzados que no hayan respondido al menos a un tratamiento previo; los sujetos deben haber recibido, y luego progresado o haber sido intolerantes a, al menos 1 régimen de tratamiento estándar en el entorno avanzado o metastásico
• En la fase de expansión de dosis, el Brazo A estará abierto para 25 pacientes con adenocarcinoma pancreático; los pacientes deben tener diagnóstico histológico y enfermedad metastásica o no resecable localmente avanzada y no haber recibido irinotecán previamente; los pacientes deben haber recibido al menos una línea previa de tratamiento estándar para enfermedad localmente avanzada o metastásica
• En la fase de expansión de dosis, el Grupo B estará abierto para 25 pacientes con adenocarcinoma colorrectal; los pacientes deben tener diagnóstico histológico y enfermedad metastásica y no haber recibido irinotecán previamente; los pacientes deben haber recibido al menos una línea previa de tratamiento estándar para enfermedad localmente avanzada o metastásica
• Presencia de enfermedad medible basada en RECIST 1.1; los sujetos con lesiones en un campo previamente irradiado como el único sitio de enfermedad medible podrán inscribirse siempre que las lesiones hayan demostrado una progresión clara y se puedan medir con precisión
• Estado funcional (PS) del Grupo Oncológico Cooperativo del Este (ECOG) 0-1
• Función renal adecuada evidenciada por una creatinina sérica ≤ 1,5 x límite superior normal (LSN)
• Recuperado de los efectos de cualquier cirugía previa, radioterapia u otra terapia antineoplásica
• Capaz de comprender y firmar un consentimiento informado (o tener un representante legal que pueda hacerlo)
• Las mujeres en edad fértil deben tener un embarazo en orina o suero negativo dentro de las 72 horas anteriores a recibir la primera dosis del medicamento del estudio; si la prueba de orina es positiva o no puede confirmarse como negativa, se requerirá una prueba de embarazo en suero
• Las mujeres en edad fértil deben estar dispuestas a utilizar un método anticonceptivo adecuado; Nota: la abstinencia es aceptable si este es el estilo de vida habitual y el método anticonceptivo preferido para el sujeto
• Los sujetos masculinos en edad fértil deben aceptar usar un método anticonceptivo adecuado; Nota: la abstinencia es aceptable si este es el estilo de vida habitual y el método anticonceptivo preferido para el sujeto
• Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) ≥ 1500/ul sin el uso de factores de crecimiento hematopoyéticos (dentro de los 14 días posteriores al inicio del tratamiento)
• Plaquetas ≥ 100.000/ul (dentro de los 14 días del inicio del tratamiento)
• Hemoglobina ≥ 8 g/dL (se permiten transfusiones de sangre para pacientes con niveles de hemoglobina por debajo de 8 g/dL) (dentro de los 14 días posteriores al inicio del tratamiento)

• Creatinina sérica ≤ 1,5 X límite superior de lo normal (ULN) O aclaramiento de creatinina medido o calculado (la tasa de filtración glomerular [TFG] también se puede usar en lugar de la creatinina o el aclaramiento de creatinina [CrCl]) ≥ 50 ml/min para sujetos con niveles de creatinina > 1,5 X ULN institucional (dentro de los 14 días del inicio del tratamiento)

  * El aclaramiento de creatinina debe calcularse según el estándar institucional

• Bilirrubina sérica total dentro del rango normal para la institución (se permite el drenaje biliar para la obstrucción biliar) (dentro de los 14 días posteriores al inicio del tratamiento)
• Aspartato aminotransferasa (AST) (transaminasa glutámico-oxalacética sérica [SGOT]) y alanina aminotransferasa (ALT) (glutamato piruvato transaminasa sérica [SGPT]) ≤ 2,5 X ULN O ≤ 5 X ULN para sujetos con metástasis hepáticas (dentro de los 14 días de tratamiento iniciación)
• Albúmina ≥ 3,0 g/dL (dentro de los 14 días del inicio del tratamiento)
• Cociente internacional normalizado (INR) o tiempo de protrombina (PT) ≤ 1,5 X LSN, a menos que el sujeto esté recibiendo tratamiento anticoagulante siempre que el PT o el tiempo parcial de tromboplastina (PTT) estén dentro del rango terapéutico del uso previsto de anticoagulantes (dentro de los 14 días posteriores al inicio del tratamiento)
• Tiempo de tromboplastina parcial activada (aPTT) ≤ 1,5 X ULN a menos que el sujeto esté recibiendo terapia anticoagulante siempre que el PT o PTT esté dentro del rango terapéutico del uso previsto de anticoagulantes (dentro de los 14 días posteriores al inicio del tratamiento)

Criterio de exclusión:

• Tratamiento previo con irinotecán (solo para fase de expansión II)
• Antecedentes de cualquier segunda neoplasia maligna en los últimos 5 años; los sujetos con antecedentes de cáncer in situ o cáncer de piel de células basales o escamosas son elegibles; los sujetos con otras neoplasias malignas son elegibles si han estado libres de la enfermedad de forma continua durante al menos 5 años
• Eventos tromboembólicos arteriales graves (infarto de miocardio, angina de pecho inestable, accidente cerebrovascular) menos de 6 meses antes de la inclusión
• Insuficiencia cardíaca congestiva clase III o IV de la New York Heart Association (NYHA), arritmias ventriculares o presión arterial no controlada
• Infección activa o fiebre inexplicable > 38,5 grados centígrados (C) durante las visitas de selección o el primer día programado de dosificación (a discreción del investigador, se pueden inscribir pacientes con fiebre tumoral), que en opinión del investigador podría comprometer la salud del paciente. participación en el ensayo o afectar el resultado del estudio
• Hipersensibilidad conocida a cualquiera de los componentes de nal-IRI, otros productos liposomales, fluoropirimidinas o leucovorina
• Terapia en investigación administrada dentro de las 4 semanas, o dentro de un intervalo de tiempo inferior a al menos 5 semividas del agente en investigación, lo que sea más largo, antes del primer día programado de dosificación en este estudio
• Cualquier otra condición médica o social que el investigador considere probable que interfiera con la capacidad del paciente para firmar un consentimiento informado, cooperar y participar en el estudio, o interferir con la interpretación de los resultados.
• embarazada o amamantando; las mujeres en edad fértil deben tener una prueba de embarazo negativa en el momento de la inscripción en base a una prueba de embarazo en orina o suero; Tanto los pacientes masculinos como femeninos con potencial reproductivo deben aceptar usar un método anticonceptivo confiable, durante el estudio y durante los 3 meses posteriores a la última dosis del fármaco del estudio.
• Metástasis activa conocida del sistema nervioso central (SNC) y/o meningitis carcinomatosa; los sujetos con metástasis cerebrales previamente tratadas pueden participar siempre que estén estables (sin evidencia de progresión por imágenes durante al menos cuatro semanas antes de la primera dosis del tratamiento de prueba y cualquier síntoma neurológico haya regresado a la línea base), no tengan evidencia de cerebro nuevo o agrandado metástasis, y no están usando esteroides durante al menos 7 días antes del tratamiento de prueba; esta excepción no incluye la meningitis carcinomatosa que se excluye independientemente de la estabilidad clínica
• Antecedentes conocidos del virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) (anticuerpos VIH 1/2)
• Incapacidad para tomar medicamentos orales.
• Homocigoto para el alelo UGT1A1*28 (genotipo UGT1A1 7/7) solo para la parte de la fase I; los heterocigotos para UGT1A1*28 (genotipo UGT1A11 7/6) podrán inscribirse en el ensayo
• Pacientes que no son candidatos apropiados para participar en este estudio clínico por cualquier otro motivo que considere el investigador
• Pacientes con antecedentes de deficiencia de dihidropirimidina deshidrogenasa (DPD) positiva