TAS102 i kombination med NAL-IRI vid avancerad GI-cancer

Inklusionskriterier:

• Försökspersonerna måste ha histologisk eller cytologisk bekräftelse på en malignitet som är framskriden (metastatisk och/eller icke-opererbar) med mätbar sjukdom enligt Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST) version (v)1.1; förvärv av befintlig formalinfixerad paraffininbäddad (FFPE) tumörvävnad av studieutredare är inte obligatoriskt för inskrivning i försöket; patienter utan tidigare histologisk/cytologisk bekräftelse måste ha ny erhållen biopsi för rutinmässig patologisk utvärdering innan inskrivning i studien
• I dosökningsfasen kommer prövningen att vara öppen för patienter med stadium IV eller lokalt avancerade icke-opererade gastrointestinala adenokarcinom (mag, kolangiokarcinom, pankreatisk, kolorektal) som har misslyckats med minst en tidigare behandling; försökspersonerna måste ha fått, och sedan utvecklats eller varit intoleranta mot, minst en standardbehandlingsregim i avancerad eller metastaserad miljö
• I dosexpansionsfasen kommer arm A att vara öppen för 25 patienter med adenokarcinom i pankreas; patienter måste ha histologisk diagnos och antingen lokalt avancerad inoperabel eller metastaserad sjukdom och har inte tidigare fått irinotekan; patienter måste ha fått minst en tidigare linje av standardbehandling för lokalt avancerad eller metastaserad sjukdom
• I dosexpansionsfasen kommer arm B att vara öppen för 25 patienter med kolorektalt adenokarcinom; patienter måste ha histologisk diagnos och metastaserande sjukdom och har inte tidigare fått irinotekan; patienter måste ha fått minst en tidigare linje av standardbehandling för lokalt avancerad eller metastaserad sjukdom
• Förekomst av mätbar sjukdom baserad på RECIST 1.1; försökspersoner med lesioner i ett tidigare bestrålat fält som den enda platsen för mätbar sjukdom kommer att tillåtas att registrera sig förutsatt att lesion(erna) har visat tydlig progression och kan mätas exakt
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestationsstatus (PS) 0-1
• Tillräcklig njurfunktion som framgår av ett serumkreatinin ≤ 1,5 x övre normalgräns (ULN)
• Återställd från effekterna av tidigare operationer, strålbehandling eller annan antineoplastisk behandling
• Kunna förstå och underteckna ett informerat samtycke (eller ha ett juridiskt ombud som kan göra det)
• Kvinnliga försökspersoner i fertil ålder bör ha en negativ urin- eller serumgraviditet inom 72 timmar innan de får den första dosen av studieläkemedlet; om urintestet är positivt eller inte kan bekräftas som negativt, kommer ett serumgraviditetstest att krävas
• Kvinnliga försökspersoner i fertil ålder måste vara villiga att använda en adekvat preventivmetod; Obs: abstinens är acceptabelt om detta är den vanliga livsstilen och föredragna preventivmedel för patienten
• Manliga försökspersoner i fertil ålder måste gå med på att använda en adekvat preventivmetod; Obs: abstinens är acceptabelt om detta är den vanliga livsstilen och föredragna preventivmedel för patienten
• Absolut neutrofilantal (ANC) ≥ 1 500/ul utan användning av hematopoetiska tillväxtfaktorer (inom 14 dagar efter behandlingsstart)
• Trombocyter ≥ 100 000/ul (inom 14 dagar efter behandlingsstart)
• Hemoglobin ≥ 8 g/dL (blodtransfusioner är tillåtna för patienter med hemoglobinnivåer under 8 g/dL) (inom 14 dagar efter behandlingsstart)

• Serumkreatinin ≤ 1,5 X övre normalgräns (ULN) ELLER uppmätt eller beräknad kreatininclearance (glomerulär filtrationshastighet [GFR] kan också användas i stället för kreatinin eller kreatininclearance [CrCl]) ≥ 50 ml/min för individ med kreatininnivåer > 1,5 X institutionell ULN (inom 14 dagar efter behandlingsstart)

  * Kreatininclearance ska beräknas enligt institutionell standard

• Totalt serumbilirubin inom normalområdet för institutionen (galldränage tillåts för gallvägsobstruktion) (inom 14 dagar efter behandlingsstart)
• Aspartataminotransferas (AST) (serumglutamin-oxaloättiksyratransaminas [SGOT]) och alaninaminotransferas (ALT) (serumglutamatpyruvattransaminas [SGPT]) ≤ 2,5 X ULN ELLER ≤ 5 X ULN för patienter med levermetastaser 14 dagar (med levermetastaser) initiering)
• Albumin ≥ 3,0 g/dL (inom 14 dagar efter behandlingsstart)
• Internationellt normaliserat förhållande (INR) eller protrombintid (PT) ≤ 1,5 X ULN om inte patienten får antikoagulantbehandling så länge som PT eller partiell tromboplastintid (PTT) ligger inom det terapeutiska intervallet för avsedd användning av antikoagulantia (inom 14 dagar efter behandlingsstart)
• Aktiverad partiell tromboplastintid (aPTT) ≤ 1,5 X ULN om inte patienten får antikoagulantbehandling så länge som PT eller PTT ligger inom det terapeutiska intervallet för avsedd användning av antikoagulantia (inom 14 dagar efter behandlingsstart)

Exklusions kriterier:

• Tidigare behandling med irinotekan (endast för expansionsfas II)
• Historik om någon andra malignitet under de senaste 5 åren; försökspersoner med tidigare historia av in-situ cancer eller basal- eller skivepitelcancer är berättigade; försökspersoner med andra maligniteter är berättigade om de har varit kontinuerligt sjukdomsfria i minst 5 år
• Allvarliga arteriella tromboemboliska händelser (hjärtinfarkt, instabil angina pectoris, stroke) mindre än 6 månader före inkludering
• New York Heart Association (NYHA) klass III eller IV kongestiv hjärtsvikt, ventrikulära arytmier eller okontrollerat blodtryck
• Aktiv infektion eller oförklarad feber > 38,5 grader Celsius (C) under screeningbesök eller den första schemalagda doseringsdagen (efter utredarens bedömning kan patienter med tumörfeber inkluderas), vilket enligt utredarens åsikt kan äventyra patientens deltagande i försöket eller påverka studieresultatet
• Känd överkänslighet mot någon av komponenterna i nal-IRI, andra liposomala produkter, fluoropyrimidiner eller leukovorin
• Undersökningsterapi administrerad inom 4 veckor, eller inom ett tidsintervall som är mindre än minst 5 halveringstider av prövningsmedlet, beroende på vilken som är längre, före den första schemalagda doseringsdagen i denna studie
• Alla andra medicinska eller sociala tillstånd som utredaren bedömer sannolikt stör en patients förmåga att underteckna informerat samtycke, samarbeta och delta i studien eller stör tolkningen av resultaten
• Gravid eller ammar; kvinnor i fertil ålder måste testa negativt för graviditet vid tidpunkten för inskrivningen baserat på ett urin- eller serumgraviditetstest; både manliga och kvinnliga patienter med reproduktionspotential måste gå med på att använda en tillförlitlig preventivmetod, under studien och i 3 månader efter den sista dosen av studieläkemedlet
• Kända metastaser från det aktiva centrala nervsystemet (CNS) och/eller karcinomatös meningit; försökspersoner med tidigare behandlade hjärnmetastaser kan delta förutsatt att de är stabila (utan tecken på progression genom bildbehandling i minst fyra veckor före den första dosen av försöksbehandlingen och eventuella neurologiska symtom har återvänt till baslinjen), inte har några tecken på ny eller förstorad hjärna metastaser och inte använder steroider på minst 7 dagar före försöksbehandling; detta undantag inkluderar inte karcinomatös meningit som är utesluten oavsett klinisk stabilitet
• Känd historia av humant immunbristvirus (HIV) (HIV 1/2 antikroppar)
• Oförmåga att ta orala mediciner
• Homozygot för UGT1A1*28-allelen (UGT1A1 7/7 genotyp) endast för fas I-delen; heterozygoter för UGT1A1*28 (UGT1A11 7/6 genotyp) kommer att tillåtas att anmäla sig till försöket
• Patienter som inte är lämpliga kandidater för att delta i denna kliniska studie av någon annan anledning som utredaren bedömer
• Patienter med anamnes på positiv dihydropyrimidindehydrogenas (DPD)-brist