TAS102 i kombination med NAL-IRI i avanceret GI-kræft

Inklusionskriterier:

• Forsøgspersoner skal have histologisk eller cytologisk bekræftelse af en malignitet, der er fremskreden (metastatisk og/eller ikke-operabel) med målbar sygdom i henhold til Respons Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST) version (v)1.1; erhvervelse af eksisterende formalinfikseret paraffinindlejret (FFPE) tumorvæv af undersøgelsesforskere er ikke obligatorisk for tilmelding til forsøget; Patienter uden tidligere histologisk/cytologisk bekræftelse skal have frisk opnået biopsi til rutinemæssig patologisk evaluering før optagelse i undersøgelsen
• I dosiseskaleringsfasen vil forsøget være åbent for patienter med stadium IV eller lokalt fremskredne, ikke-operable gastrointestinale adenokarcinomer (gastrisk, cholangiocarcinom, pancreas, kolorektal), som har svigtet mindst én tidligere behandling; forsøgspersoner skal have modtaget, og derefter udviklet sig eller været intolerante over for, mindst 1 standardbehandlingsregime i fremskreden eller metastatisk indstilling
• I dosisudvidelsesfasen vil Arm A være åben for 25 patienter med pancreas adenocarcinom; patienter skal have histologisk diagnose og enten lokalt fremskreden inoperabel eller metastatisk sygdom og ikke tidligere have fået irinotecan; patienter skal have modtaget mindst én tidligere linje af standardbehandling for lokalt fremskreden eller metastatisk sygdom
• I dosisudvidelsesfasen vil Arm B være åben for 25 patienter med kolorektalt adenocarcinom; patienter skal have histologisk diagnose og metastatisk sygdom og ikke tidligere have fået irinotecan; patienter skal have modtaget mindst én tidligere linje af standardbehandling for lokalt fremskreden eller metastatisk sygdom
• Tilstedeværelse af målbar sygdom baseret på RECIST 1.1; forsøgspersoner med læsioner i et tidligere bestrålet felt som det eneste sted for målbar sygdom vil få tilladelse til at tilmelde sig, forudsat at læsion(erne) har vist tydelig progression og kan måles nøjagtigt
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) præstationsstatus (PS) 0-1
• Tilstrækkelig nyrefunktion som påvist af serumkreatinin ≤ 1,5 x øvre normalgrænse (ULN)
• Genvundet fra virkningerne af enhver tidligere operation, strålebehandling eller anden antineoplastisk behandling
• Kunne forstå og underskrive et informeret samtykke (eller have en juridisk repræsentant, der er i stand til at gøre det)
• Kvinde i den fødedygtige alder bør have en negativ urin- eller serumgraviditet inden for 72 timer før modtagelse af den første dosis af undersøgelsesmedicin; hvis urintesten er positiv eller ikke kan bekræftes som negativ, vil en serumgraviditetstest være påkrævet
• Kvindelige forsøgspersoner i den fødedygtige alder skal være villige til at bruge en passende præventionsmetode; Bemærk: abstinens er acceptabelt, hvis dette er den sædvanlige livsstil og foretrukne prævention for forsøgspersonen
• Mandlige forsøgspersoner i den fødedygtige alder skal acceptere at bruge en passende præventionsmetode; Bemærk: abstinens er acceptabelt, hvis dette er den sædvanlige livsstil og foretrukne prævention for forsøgspersonen
• Absolut neutrofiltal (ANC) ≥ 1.500/ul uden brug af hæmatopoietiske vækstfaktorer (inden for 14 dage efter behandlingsstart)
• Blodplader ≥ 100.000/ul (inden for 14 dage efter behandlingsstart)
• Hæmoglobin ≥ 8 g/dL (blodtransfusioner er tilladt for patienter med hæmoglobinniveauer under 8 g/dL) (inden for 14 dage efter behandlingsstart)

• Serumkreatinin ≤ 1,5 X øvre normalgrænse (ULN) ELLER målt eller beregnet kreatininclearance (glomerulær filtrationshastighed [GFR] kan også bruges i stedet for kreatinin eller kreatininclearance [CrCl]) ≥ 50 ml/min for forsøgsperson med kreatininniveauer > 1,5 X institutionel ULN (inden for 14 dage efter behandlingsstart)

  * Kreatininclearance skal beregnes efter institutionel standard

• Totalt serumbilirubin inden for normalområdet for institutionen (galdedrænage er tilladt for galdeobstruktion) (inden for 14 dage efter behandlingsstart)
• Aspartataminotransferase (AST) (serumglutamin-oxaloeddikesyretransaminase [SGOT]) og alaninaminotransferase (ALT) (serumglutamatpyruvattransaminase [SGPT]) ≤ 2,5 X ULN ELLER ≤ 5 X ULN for forsøgspersoner med levermetastaser14 dage (med levermetastaser) indvielse)
• Albumin ≥ 3,0 g/dL (inden for 14 dage efter behandlingsstart)
• International normaliseret ratio (INR) eller protrombintid (PT) ≤ 1,5 X ULN, medmindre patienten får antikoagulantbehandling, så længe PT eller partiel tromboplastintid (PTT) er inden for det terapeutiske område af den tilsigtede brug af antikoagulantia (inden for 14 dage efter behandlingsstart)
• Aktiveret partiel tromboplastintid (aPTT) ≤ 1,5 X ULN, medmindre patienten får antikoagulantbehandling, så længe PT eller PTT er inden for det terapeutiske område af den påtænkte anvendelse af antikoagulantia (inden for 14 dage efter behandlingsstart)

Ekskluderingskriterier:

• Tidligere behandling med irinotecan (kun til ekspansionsfase II)
• Anamnese med enhver anden malignitet inden for de sidste 5 år; forsøgspersoner med tidligere anamnese med in-situ cancer eller basal- eller planocellulær hudcancer er kvalificerede; forsøgspersoner med andre maligniteter er berettigede, hvis de har været uafbrudt sygdomsfri i mindst 5 år
• Alvorlige arterielle tromboemboliske hændelser (myokardieinfarkt, ustabil angina pectoris, slagtilfælde) mindre end 6 måneder før inklusion
• New York Heart Association (NYHA) klasse III eller IV kongestiv hjertesvigt, ventrikulære arytmier eller ukontrolleret blodtryk
• Aktiv infektion eller uforklarlig feber > 38,5 grader Celsius (C) under screeningsbesøg eller på den første planlagte doseringsdag (efter investigatorens skøn kan patienter med tumorfeber blive indskrevet), hvilket efter investigators mening kan kompromittere patientens deltagelse i forsøget eller påvirke undersøgelsens resultat
• Kendt overfølsomhed over for nogen af ​​komponenterne i nal-IRI, andre liposomale produkter, fluoropyrimidiner eller leucovorin
• Undersøgelsesterapi administreret inden for 4 uger eller inden for et tidsinterval mindre end mindst 5 halveringstider af forsøgsmidlet, alt efter hvad der er længst, før den første planlagte doseringsdag i denne undersøgelse
• Enhver anden medicinsk eller social tilstand, som efterforskeren anser for at kunne forstyrre en patients evne til at underskrive informeret samtykke, samarbejde og deltage i undersøgelsen eller forstyrre fortolkningen af ​​resultaterne
• Gravid eller ammende; kvinder i den fødedygtige alder skal teste negativ for graviditet på tidspunktet for tilmelding baseret på en urin- eller serumgraviditetstest; både mandlige og kvindelige patienter med reproduktionspotentiale skal acceptere at bruge en pålidelig præventionsmetode under undersøgelsen og i 3 måneder efter den sidste dosis af undersøgelseslægemidlet
• Kendte aktive centralnervesystem (CNS) metastaser og/eller karcinomatøs meningitis; forsøgspersoner med tidligere behandlede hjernemetastaser kan deltage, forudsat at de er stabile (uden tegn på progression ved billeddiagnostik i mindst fire uger før den første dosis af forsøgsbehandling og eventuelle neurologiske symptomer er vendt tilbage til baseline), ikke har tegn på ny eller forstørret hjerne metastaser og ikke bruger steroider i mindst 7 dage før forsøgsbehandling; denne undtagelse omfatter ikke karcinomatøs meningitis, som er udelukket uanset klinisk stabilitet
• Kendt historie med human immundefektvirus (HIV) (HIV 1/2 antistoffer)
• Manglende evne til at tage oral medicin
• Homozygot for UGT1A1*28-allelen (UGT1A1 7/7 genotype) kun for fase I-delen; heterozygoter for UGT1A1*28 (UGT1A11 7/6 genotype) vil få lov til at tilmelde sig forsøget
• Patienter, som ikke er egnede kandidater til deltagelse i denne kliniske undersøgelse af en hvilken som helst anden grund, som investigator vurderer
• Patienter med anamnese med positiv dihydropyrimidindehydrogenase (DPD) mangel