TAS102 in Kombination mit NAL-IRI bei fortgeschrittenem GI-Krebs

Einschlusskriterien:

• Die Probanden müssen eine histologische oder zytologische Bestätigung einer fortgeschrittenen (metastasierenden und/oder inoperablen) Malignität mit messbarer Erkrankung gemäß den Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST) Version (v)1.1 haben; der Erwerb von bestehendem, in Formalin fixiertem, in Paraffin eingebettetem (FFPE) Tumorgewebe durch die Prüfärzte ist für die Aufnahme in die Studie nicht zwingend erforderlich; Patienten ohne vorherige histologische/zytologische Bestätigung müssen vor der Aufnahme in die Studie eine frisch entnommene Biopsie zur routinemäßigen pathologischen Untersuchung erhalten haben
• In der Dosiseskalationsphase wird die Studie für Patienten mit Stadium IV oder lokal fortgeschrittenem, inoperablem gastrointestinalem Adenokarzinom (Magen-, Cholangiokarzinom, Bauchspeicheldrüse, Kolorektal) offen sein, bei denen mindestens eine vorherige Therapie versagt hat; Die Probanden müssen mindestens 1 Standardbehandlungsschema im fortgeschrittenen oder metastasierten Setting erhalten haben und dann fortschreiten oder intolerant sein
• In der Phase der Dosiserweiterung wird Arm A für 25 Patienten mit Adenokarzinom des Pankreas geöffnet sein; Patienten müssen eine histologische Diagnose und entweder eine lokal fortgeschrittene inoperable oder metastasierte Erkrankung haben und zuvor kein Irinotecan erhalten haben; Patienten müssen mindestens eine Standardbehandlung für lokal fortgeschrittene oder metastasierte Erkrankungen erhalten haben
• In der Phase der Dosiserweiterung wird Arm B für 25 Patienten mit kolorektalem Adenokarzinom geöffnet sein; Patienten müssen eine histologische Diagnose und eine metastasierte Erkrankung haben und haben zuvor kein Irinotecan erhalten; Patienten müssen mindestens eine Standardbehandlung für lokal fortgeschrittene oder metastasierte Erkrankungen erhalten haben
• Vorhandensein einer messbaren Erkrankung basierend auf RECIST 1.1; Probanden mit Läsionen in einem zuvor bestrahlten Feld als einzigem Ort der messbaren Erkrankung werden zur Aufnahme zugelassen, sofern die Läsion(en) eine deutliche Progression gezeigt haben und genau gemessen werden können
• Leistungsstatus (PS) der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-1
• Angemessene Nierenfunktion, nachgewiesen durch ein Serumkreatinin ≤ 1,5 x Obergrenze des Normalwerts (ULN)
• Erholt von den Auswirkungen einer früheren Operation, Strahlentherapie oder einer anderen antineoplastischen Therapie
• In der Lage sein, eine Einverständniserklärung zu verstehen und zu unterzeichnen (oder einen gesetzlichen Vertreter zu haben, der dazu in der Lage ist)
• Weibliche Probanden im gebärfähigen Alter sollten innerhalb von 72 Stunden vor Erhalt der ersten Dosis der Studienmedikation eine negative Urin- oder Serumschwangerschaft haben; Wenn der Urintest positiv ist oder nicht als negativ bestätigt werden kann, ist ein Serum-Schwangerschaftstest erforderlich
• Frauen im gebärfähigen Alter müssen bereit sein, eine angemessene Verhütungsmethode anzuwenden; Hinweis: Abstinenz ist akzeptabel, wenn dies der übliche Lebensstil und die bevorzugte Verhütung für das Subjekt ist
• Männliche Probanden im gebärfähigen Alter müssen einer angemessenen Verhütungsmethode zustimmen; Hinweis: Abstinenz ist akzeptabel, wenn dies der übliche Lebensstil und die bevorzugte Verhütung für das Subjekt ist
• Absolute Neutrophilenzahl (ANC) ≥ 1.500/ul ohne Verwendung von hämatopoetischen Wachstumsfaktoren (innerhalb von 14 Tagen nach Behandlungsbeginn)
• Thrombozyten ≥ 100.000/ul (innerhalb von 14 Tagen nach Behandlungsbeginn)
• Hämoglobin ≥ 8 g/dl (Bluttransfusionen sind bei Patienten mit Hämoglobinwerten unter 8 g/dl erlaubt) (innerhalb von 14 Tagen nach Behandlungsbeginn)

• Serumkreatinin ≤ 1,5 x Obergrenze des Normalwerts (ULN) ODER gemessene oder berechnete Kreatinin-Clearance (glomeruläre Filtrationsrate [GFR] kann auch anstelle von Kreatinin oder Kreatinin-Clearance [CrCl] verwendet werden) ≥ 50 ml/min für Patienten mit Kreatininspiegeln > 1,5 x ULN der Einrichtung (innerhalb von 14 Tagen nach Behandlungsbeginn)

  * Die Kreatinin-Clearance sollte nach institutionellem Standard berechnet werden

• Serum-Gesamtbilirubin innerhalb des normalen Bereichs für die Einrichtung (Gallendrainage ist bei Gallenobstruktion erlaubt) (innerhalb von 14 Tagen nach Behandlungsbeginn)
• Aspartat-Aminotransferase (AST) (Serum-Glutamat-Oxalacetat-Transaminase [SGOT]) und Alanin-Aminotransferase (ALT) (Serum-Glutamat-Pyruvat-Transaminase [SGPT]) ≤ 2,5 x ULN ODER ≤ 5 x ULN bei Patienten mit Lebermetastasen (innerhalb von 14 Tagen nach der Behandlung Einleitung)
• Albumin ≥ 3,0 g/dl (innerhalb von 14 Tagen nach Behandlungsbeginn)
• International Normalized Ratio (INR) oder Prothrombinzeit (PT) ≤ 1,5 x ULN, es sei denn, der Patient erhält eine Antikoagulanzientherapie, solange die PT oder die partielle Thromboplastinzeit (PTT) innerhalb des therapeutischen Bereichs der beabsichtigten Anwendung von Antikoagulanzien liegt (innerhalb von 14 Tagen nach Behandlungsbeginn)
• Aktivierte partielle Thromboplastinzeit (aPTT) ≤ 1,5 x ULN, es sei denn, das Subjekt erhält eine Antikoagulanzientherapie, solange PT oder PTT innerhalb des therapeutischen Bereichs der beabsichtigten Anwendung von Antikoagulanzien liegt (innerhalb von 14 Tagen nach Behandlungsbeginn)

Ausschlusskriterien:

• Vortherapie mit Irinotecan (nur für Expansionsphase II)
• Vorgeschichte einer zweiten Malignität in den letzten 5 Jahren; Probanden mit Vorgeschichte von In-situ-Krebs oder Basal- oder Plattenepithelkarzinomen sind förderfähig; Patienten mit anderen malignen Erkrankungen sind förderfähig, wenn sie seit mindestens 5 Jahren ununterbrochen krankheitsfrei sind
• Schwere arterielle thromboembolische Ereignisse (Myokardinfarkt, instabile Angina pectoris, Schlaganfall) weniger als 6 Monate vor Einschluss
• dekompensierte Herzinsuffizienz der New York Heart Association (NYHA) Klasse III oder IV, ventrikuläre Arrhythmien oder unkontrollierter Blutdruck
• Aktive Infektion oder ungeklärtes Fieber > 38,5 Grad Celsius (C) während Screening-Visiten oder am ersten geplanten Tag der Verabreichung (nach Ermessen des Prüfarztes können Patienten mit Tumorfieber aufgenommen werden), die nach Ansicht des Prüfarztes die Gesundheit des Patienten beeinträchtigen könnten Studienteilnahme beeinträchtigen oder das Studienergebnis beeinflussen
• Bekannte Überempfindlichkeit gegenüber einem der Bestandteile von nal-IRI, anderen liposomalen Produkten, Fluorpyrimidinen oder Leucovorin
• Prüftherapie, die innerhalb von 4 Wochen oder innerhalb eines Zeitintervalls von weniger als mindestens 5 Halbwertszeiten des Prüfpräparats, je nachdem, was länger ist, vor dem ersten geplanten Tag der Verabreichung in dieser Studie verabreicht wird
• Jeder andere medizinische oder soziale Zustand, der nach Ansicht des Prüfarztes wahrscheinlich die Fähigkeit eines Patienten beeinträchtigt, eine Einverständniserklärung zu unterzeichnen, an der Studie zu kooperieren und teilzunehmen oder die Interpretation der Ergebnisse zu beeinträchtigen
• Schwanger oder stillend; Frauen im gebärfähigen Alter müssen zum Zeitpunkt der Einschreibung basierend auf einem Urin- oder Serum-Schwangerschaftstest negativ auf Schwangerschaft getestet werden; Sowohl männliche als auch weibliche Patienten im gebärfähigen Alter müssen zustimmen, während der Studie und für 3 Monate nach der letzten Dosis des Studienmedikaments eine zuverlässige Methode der Empfängnisverhütung anzuwenden
• Bekannte Metastasen des aktiven Zentralnervensystems (ZNS) und/oder karzinomatöse Meningitis; Patienten mit zuvor behandelten Hirnmetastasen können teilnehmen, vorausgesetzt, sie sind stabil (ohne Nachweis einer Progression durch Bildgebung für mindestens vier Wochen vor der ersten Dosis der Studienbehandlung und alle neurologischen Symptome sind auf den Ausgangswert zurückgekehrt), haben keine Anzeichen für ein neues oder sich vergrößerndes Gehirn Metastasen und verwenden seit mindestens 7 Tagen vor der Studienbehandlung keine Steroide; diese Ausnahme umfasst nicht die karzinomatöse Meningitis, die unabhängig von der klinischen Stabilität ausgeschlossen wird
• Bekannte Vorgeschichte des humanen Immundefizienzvirus (HIV) (HIV 1/2-Antikörper)
• Unfähigkeit, orale Medikamente einzunehmen
• Homozygot für das UGT1A1*28-Allel (UGT1A1 7/7-Genotyp) nur für den Phase-I-Teil; Heterozygote für UGT1A1*28 (UGT1A11 7/6 Genotyp) dürfen an der Studie teilnehmen
• Patienten, die aus anderen vom Prüfarzt erachteten Gründen keine geeigneten Kandidaten für die Teilnahme an dieser klinischen Studie sind
• Patienten mit positivem Dihydropyrimidin-Dehydrogenase (DPD)-Mangel in der Vorgeschichte