人工耳蜗电阻抗和外用地塞米松对人工耳蜗手术的影响

假设 在人工耳蜗手术期间，在鼓室局部使用单剂量地塞米松会在术后第一天改变耳蜗电极电阻抗的电容分量。

目标 主要目标 评估在人工耳蜗手术期间，在将电极阵列插入耳蜗之前，在鼓室（中耳）单剂量使用局部地塞米松是否会改变耳蜗电阻抗的电容分量人工耳蜗。 人工耳蜗激活前耳蜗中的电极。

次要目标 评估在人工耳蜗手术期间在中耳腔内使用单剂量局部地塞米松的安全性和有效性。

从手术当天到开机当天，在两组患者中每天估计耳蜗中电极电阻抗的电容分量：实验组和安慰剂组。

材料和方法设计 3 期临床试验设计是一项实验性平行、随机、对照、双盲评估在将进行人工耳蜗手术后使用局部皮质类固醇对耳蜗电极电阻抗的影响。

所有被诊断为单侧或双侧重度至深度感音神经性听力损失的患者，其发病机制和病理生理学被认为是人工耳蜗植入的候选者，将在我们的服务、影像学、听力学和心理研究中作为常规评估。 完成并接受放置一个或两个人工耳蜗的提名将有机会参与该协议。

患者将被选中并接受邀请参加，该研究将被随机分为两组，一个是实验组，一个是安慰剂组。 随机化以平衡的方式进行，分支之间的比例为 1:1。 随机列表将在 2 到 6 之间的可变大小块中。

我们将照常进行人工耳蜗手术，使用与任何人工耳蜗手术相同的麻醉技术、手术方法和手术程序。 使用的技术在世界范围内广为人知并被接受为“创伤最小的人工耳蜗植入手术”（请参阅​​下面的部分定义）。

这两个研究小组是：

组 地塞米松 (DEX)：在插入电极阵列之前，通过后鼓室造口术在中耳鼓膜局部施用地塞米松 (20 mg / ml)，在人工耳蜗手术期间单次给药。

安慰剂组/生理溶液 (SF)：在插入电极阵列之前，通过后鼓膜造口术在中耳鼓膜局部施用等渗无菌生理溶液，在人工耳蜗手术期间单次给药。

将电极阵列插入耳蜗后，按照术中常规的电反应测量进行常规测量，并辅以闭合和局部愈合。

从外科手术之日到植入物最终激活（通常为 30 天），您将被要求患者或家属每天两次测量电极的阻抗，他在住院期间接受过这方面的培训手术当天，为此目的使用一个简单的软件进行分发（CIDC - 稍后见 -）。 安装在患者计算机上的软件可以通过通用通信接口 Cochlear POD（在临床实践中用于由听力学家启动和校准人工耳蜗）和植入的语音处理器 Cochlear Freedom（为研究交付）进行通信患者手术中的设备（接收器刺激器）。

有了这个软件，电极阻抗将在不同的配置刺激和测量中每天两次获得，并将通过互联网自动发送到由该协议的作者管理的远程服务器。

这些程序在地板上的术后控制与门诊病人相比没有什么不同。

盲法：对本研究的研究者、患者、结果评价和分析者保持盲法。 唯一不盲目的是从药房准备药物。 尽管讨论了客观测量，但电阻抗测量是自动且盲目的。

开盲程序：一旦发生术中或术后并发症（如术中血流动力学改变、无法控制的出血、感染、发热、过敏反应、伤口裂开），则立即开盲。 同样，将对主要研究者组开盲，总是在完成相关患者方案的实施阶段后，每次不少于 2 个月，其唯一目的是对可能涉及的结果进行部分分析更改样品的采集参数以更好地解释结果并实现规定的主要目标。

地方工作 患者将像往常一样在布宜诺斯艾利斯意大利医院耳鼻喉科接受此类评估。 手术由三名外科医生耳科医生中的任何一位在医院的中央手术室进行，并且与通常的人工耳蜗植入手术技术没有区别。 术后控制将由相同的专业人员在相同的服务中执行。 在研究人员专门为此目的设计的软件的帮助下，为 oun paciente 或他的父母进行建议阻抗的测量，使用听力学家访问校准人工耳蜗时使用的相同技术和相同设备。 数据将通过安全协议远程传输到由主要调查员（云）服务器管理的基金。 数据的进一步分析、结果的评估和工作的结论将由本协议的主要研究人员在布宜诺斯艾利斯意大利医院领域进行。

人群 所有符合所有纳入标准且无排除标准患者并接受参与该方案的人工耳蜗候选者将被招募。

注意：如果患者是双侧人工耳蜗的候选者或在研究期间是再植入的候选者，则将分别考虑每只耳朵。 在这种情况下，每只耳朵将按照相同的程序分别随机化。

定义 Gusher：在内耳手术切开之前涌出的 perilinfa。

微创人工耳蜗植入手术：放置电子植入设备以部分恢复被诊断为严重单侧或双侧重度感音神经性听力损失且对其他形式的听力康复无反应并满足医学、听力学、放射学和人工耳蜗植入的心理标准。

微创手术技术包括将接收器-刺激器植入物置于颞顶区的皮下，以及必须放置在耳蜗鼓阶中的电极阵列，不会对外耳和中耳的结构造成任何损伤（鼓膜、中耳骨）以及对内耳脆弱微结构的最小损伤，避免操作突然打开内耳，吸入迷宫液体入口骨粉或血液进入耳蜗，并允许将电极阵列引入耳蜗非常缓慢地，以更好的方向和平行的基底转动鼓阶。

为此，手术是在全身麻醉下通过一个小切口进行的，切口从乳突尖端延伸到颞顶区。 它说切口包括同一条线上的皮肤、皮下组织、肌肉和骨膜。 然后生成一个小的后上骨膜下袋，它将容纳接收器刺激器植入物；为此，将骨刀放入直径约2厘米的小碗中。 然后进行简单的乳突切除术，暴露并保留砧座，然后在面神经监测下通过后鼓膜切开术或面隐窝入路完成入路并保留结构。 理想情况下，它可以识别并保留脐带鼓膜神经（鼓膜造口术的前后界限）。 通过后者，显示鼓室并识别圆窗壁龛（与耳蜗鼓室阶相关的解剖修复）。 仔细止血和圆窗 DeCola 边缘的粘膜。 通常在这一点上是必要的，并在所述凹陷的上唇上方轻轻低速铣削，以便更好地观察圆窗膜（鼓膜侧）。 此时，有必要对整个手术区域进行彻底清洗，以清除碎屑或血骨粉。 然后经后鼓室切开等渗生理盐水（SF组）或地塞米松（DEX组）在鼓室腔内滴注，特别注意使圆窗膜完全淹没在液体中。 然后放置可植入装置（人工耳蜗）并用缝线固定。 此时，它将通过圆窗本身，通过其前部和下部的小延伸或通过耳蜗造口术（圆窗的前部和下部骨铣削边缘）进入膜迷路的微妙开口，执行骨内膜和小心打开膜迷路，特别强调不允许骨粉或血液进入，以及防止吸入迷路液体（外淋巴液）。 然后应缓慢而渐进地引入电极阵列，使用制造商描述的技术作为所使用的电极，CI512、CI522 和 CI532，在正确的方向上推进阵列（与鼓阶的方向相切在水平耳蜗底转），直到整个电极阵列都位于耳蜗内。 通过用一小块肌肉密封圆窗的边缘来完成，骨粉水平后鼓室造口术，最后将剩余的钢丝重新排列在乳突腔内，避免过度动员，用一块凝胶泡沫将它们固定在里面。 完成分层闭合、骨膜、肌肉脂肪细胞和皮肤可吸收缝合。 制作当地平治呋喃西林纱布和绷带。 他应进行常规测试和神经反应遥测。 手术过程结束。

干预 被诊断为严重感音神经性听力损失或极度单侧或双侧听力损失且经过评估并符合人工耳蜗候选标准并符合所有纳入标准且无一例外的入院患者将被邀请参加该研究。

接受了这一点，这是一项随机双盲研究，药房负责在参与者提议的受试者中进行随机治疗。 这些活动中的每一项都将以书面形式妥善记录。

然后根据微创人工耳蜗手术技术和世界范围内广泛使用的手术技术，对他们进行通常的人工耳蜗植入手术。 达到显示圆窗的操作时间（内耳的参考解剖结构和通常引入人工耳蜗的位置（或边缘））将按如下方式进行，两组相同placed® laboratory Sidus) 在人工耳蜗植入手术期间通过后鼓室造口术将浓度为 20mg / ml 的单次剂量放入中耳鼓膜中，特别注意在插入阵列之前将膜圆窗完全浸没在液体中电极。

安慰剂组（SF）：

在人工耳蜗植入手术期间，通过后鼓室造口术将等渗无菌单剂量生理溶液置于中耳鼓膜中，特别注意在插入电极阵列之前，圆窗膜完全浸没在液体中。

Pharmacy Hospital Italiano de Buenos Aires 将负责提供药物和安慰剂。 它处理它，接收，contabilizándola，存储和交付减轻对医疗处方。 它将确保它仅用于研究目的。 每项活动都将以书面形式记录下来。 Pharmacy Hospital Italiano de Buenos Aires (HIBA) 是唯一的非盲人研究参与者。

外科手术后，患者像往常一样在此类手术中住院 24 小时。 在第一个月内进行最终治疗和每周检查，直到激活植入式装置并继续进行听力康复治疗。

从手术当天开始，直到计划激活植入物的那一天，所有患者都参加了研究（2 个干预组），他们自己或在亲属或监护人的帮助下，每天（早上和晚上）进行相同的阻抗测量植入物的电极与 CIDC 软件（手术当天免费提供）和通信接口 POD 通过语音处理器 Cochlear Freedom 在测试期间交付寄售。

每位患者的测量结果将在互联网连接可用时自动发送，从患者自己的计算机发送到研究人员管理的远程服务器（云）。

研究在人工耳蜗最终激活时结束（手术后约 30 天），此时听力学家将植入物永久连接到您的语言处理器，并且将退还寄售用于研究的物品（POD 通信接口和语音处理器 Cochlear Freedom）。

抽样和样本计算所有符合纳入标准且未被排除参与研究的患者，这些患者将被随机分配到两个治疗组之一中。 应在 30 天内对每位患者进行监测；它与术后第一周和术后第一个月的常规术后对照一致。

与正常耳蜗在植入激活当天（大约 30 天）7 KQ 相比，纤维化耳蜗的电阻抗约为 20 KQ，共同标准偏差为 1,481 KΩ。 为了检验零假设，即接受类固醇治疗的患者和未接受类固醇治疗的患者的阻抗相等，以 80% 的功效和 5% 的 alpha 检验两条尾线，每组需要 10 名患者。

随着样本量达到 4980，每个患者获得了电容值（20 名患者，22 个电极，每个电极在四个序列阻抗中进行评估，每天测量两次，持续 30 天）。 每组 10 名患者的样本量足以描述电容阻抗分量在有和没有皮质类固醇的情况下随时间的行为。

使用 STATA 14.0 软件和 Power and Precision 版本 4 执行示例计算。

临床实施

该协议分两个阶段进行：

第 1 阶段：验证“in silico”软件以测量阻抗。 为了获得分析和满足本协议目标所需的样本，需要通过植入的最新设备在患者阻抗测量中进行。 这通常在诊所完成，通过瞬时连接耦合到可植入设备的测量线圈，并通过通信接口集成到计算机（与听力学家进行校准会话和校准的方式相同）。 通过合适的软件，可以获得测量结果。 然而，如果您认为患者必须在术后第一个月每天两次到治疗机构进行必要的测量，考虑到它的繁琐且可能粘附性差，该协议的主要研究人员小组设计并开发了他们自己的软件允许在安全的门诊基础上，患者在家中自行测量。 反过来，有问题的软件应该允许使用规定的参数和设置的顺序进行测量。 该软件名为“人工耳蜗数据收集器 (CIDC)”，专为实现这项工作（可能还有未来）而开发，并由作者进行了验证。 它旨在免费分发，并安装在患者的计算机上以进行测量。 附件 3 进一步描述了其详细信息、其操作、验证和安全性。

第 2 步：患者纳入。 手术。 阻抗测量 患者纳入：单侧或双侧人工耳蜗植入候选且符合选择标准的患者（参见纳入/排除）。 他们解释了协议并将被要求签署知情同意书。 它将通知 Hospital Italiano 中央药房纳入手术当天的患者随机化和药物准备/匹配安慰剂。

外科手术将根据世界范围内公认的并被称为经典描述的微创人工耳蜗植入手术（见定义部分）进行人工耳蜗植入手术。 一旦通过后鼓室造口术进入鼓室并确定了圆窗，根据随机分配到放置或其他相应物质的组进行操作，直接通过后鼓室切开术将其注入，以完全填充鼓室, 特别注意将次级鼓膜圆窗浸入其中。 然后继续将碗磨到接收刺激器，将人工耳蜗放置在床上，并根据外科医生的偏好和判断以满足微创方法的主要目标控制插入时间以秒为单位。 最后关闭手术直至完成。 然后它将按照本程序中的惯例测量阻抗和神经反应。

使用软件“人工耳蜗数据收集器”进行测量：为了提出本研究分析的拟议目标，设计并验证了“CIDC”软件（见附录 3），患者每 12 小时执行一次关于电极阻抗的测量序列例程并为此目的在软件中建立。

序列刺激和测量如下：

顺序 1：此顺序涉及将 22 个耳蜗内电极中的每一个电极作为阴极进行单极刺激，其中两个耳蜗外电极参考：“单极 1 + 2”(MP1 + 2) 模式（阳极）。 在每次刺激期间，通过测量芯片组 cic4 植入物在 14 个可用时隙中从相同电极刺激和参考电极获得的电压来记录。 因此将获得308个样本。

序列2：模式“公共接地”(CG)：该序列涉及刺激作为阴极的各个电极22中的每一个，参照(阳极)电极阵列的其余部分。 在每次刺激期间，通过测量同一电极与芯片组 cic4 植入物在 14 个可用时隙中剩余受刺激的耳蜗内电极之间获得的电压来记录。 因此将获得308个样本。

序列 3：模式“3 点”(3P)：将使用以下逻辑从 1 到 20 依次刺激耳蜗内电极：阴极电极 = 'n'；阳极电极 = 'n + 2'。 芯片组 cic4 植入物在 14 个可用时隙同时记录电极 nn + 1 之间的电压。 因此将获得280个样本。

Sequence4：模式“4 点”(4P)：耳蜗内电极使用以下逻辑依次刺激 1 到 19（含）：阴极电极 = 'n'；阳极电极 = 'n + 3'。 芯片组植入cic4同时记录14个可用时隙中电极n+1和n+2之间的电压。 因此将获得266个样本。

在上述每个序列中，以下值用作刺激参数常数：

电流水平：80 个电流单位（对应数据表芯片组 cic4 为 74.21 uA） 相间时间：8 毫秒 周期：333.4 毫秒 脉冲宽度：两个序列，25 和 50 毫秒

上述所有序列都是使用两种不同的脉冲宽度预定刺激 25 和 50 mS。

为了进行这些测量，Cochlear LTD 公司或其在该国的代表 (Tecnosalud SA) 免费提供了一个 Freedom™ 和一个接口 POD，用于从患者连接到计算机，它安装了软件处理器和一个可执行文件，分发了手术当天在带有适当语言（西班牙语、英语、德语、葡萄牙语）的笔式驱动器中。 所有设备都将借出用于开发工作，并将在患者结束数据的当天归还给医疗团队。

所有由软件测量和上下文信息值（特别是用于每个单独测量的参数和时间）都存储在本地数据库中。 从应用程序执行定期尝试将数据导出到位于云中服务器上的数据库的时间开始。 该数据库能够集中测量无限的患者。 服务器由本协议的主要研究人员管理和维护。

统计分析 分析将按方案和意向治疗进行。 分析单元将每个患者分为两个治疗组之一。

对定量变量的描述性分析，均值和标准差或中值和四分位数范围表示为观察到的分布。 分类变量与比率的置信区间成比例表示。

皮质类固醇（地塞米松）对可变阻抗和电容结果的影响用广义方程估计（GEE）测量。 考虑了各个测量值和时间（面板数据）的自然分组。

使用 STATA 14.0 版软件进行统计分析。 它们被认为具有统计显着性的较低概率为 5%。

临床管理和忽视尊重每位患者的自主权，随时通过与研究人员沟通来终止治疗。如果医务人员、研究人员或患者认为该个体因试验而处于危险之中，则同样将退出研究并将解释作出该决定的原因。

不良事件 收集每个对照和患者每次联系研究者的不良事件。 它们根据 Dindo 并发症和 Clavien 在 2004 年 [24,25] 描述的量表进行分类。并发症被描述为与正常术后的偏差，不包括手术本身固有的后果。

并发症等级为：

0 级：无并发症 I 级：与正常术后过程的任何偏差，不需要药物、手术或内窥镜治疗，也不需要放射干预。 它包括在这个级别使用止吐药、解热药、镇痛药、利尿剂、电解质和物理疗法，以及伤口感染“床边”引流。

II 级：需要使用不属于该级别的药物进行药物治疗，包括输血和肠外营养。

Ⅲ级：需要手术、内镜或放射介入治疗：

IIIa：无一般 IIIb：麻醉：全身麻醉 IV 级：危及生命的并发症，需要关闭处理单元。 IVa：单一机体功能障碍 IVb：多器官功能障碍 V级：患者死亡 损伤或并发症 人工耳蜗植入手术或进行常规和系统测量时圆窗单次局部应用地塞米松引起的并发症或损伤在 CIDC 软件中建议和设计的电极阻抗以及为测量它们而执行的程序估计为零或极其罕见的序列，将资助与研究程序或治疗相关的任何并发症或损害的费用由布宜诺斯艾利斯意大利医院耳鼻喉科提供。

伦理方面的考虑 本协议是根据现行国家和国际标准制定和实施的：世界医学协会赫尔辛基宣言、处置 ANMAT 6770/10 和良好临床实践指南 ICH E6。

试验方案、患者信息和知情同意书将提交给布宜诺斯艾利斯意大利医院 (HIBA) (CEPI) 研究项目评估委员会以供批准。

在所有情况下，研究的参与都是自愿的，并通过知情同意程序证明。

选择的权利在工作室中始终受到尊重，不以任何方式暗示任何歧视、区别对待或虐待，不调解对患者疾病治疗的任何暗示。

任何希望离开研究方案的患者都将自动从方案中删除，并且不考虑对结果的解释。

诊断评估、外科手术以及所使用的植入式设备的类型、品牌和型号与我们机构中常规实践或使用的设备在任何方面或方式上都没有区别。

所有收集到的数据都将被保密和匿名处理。 根据现行法律规定，只有授权人员才能访问学习记录：国家个人信息保护法第 25,326 号（人身保护法）。

所有患者都将被告知研究目标；可能的不良事件；程序；他们面临的潜在风险；待遇分配机制。 此外，研究人员有责任向患者解释他们在试验中的角色。 您将被告知您的个人数据将严格保密，但您的医疗记录可能会由您的主治医师以外的授权人出于试验目的进行审查。

测试结果将根据当地数据保护法/ICH GCP - 指南进行存储，并将得到最大程度的保密。