蝸牛電気インピーダンスと蝸牛インプラント手術に対する外用デキサメタゾンの効果

仮説 人工内耳手術中に鼓膜腔に適用される単回投与での局所デキサメタゾンの使用は、術後期間の最初の数日間、蝸牛内の電極の電気インピーダンスの容量成分を変更します。

目標 主な目的 蝸牛インプラント手術中、蝸牛に電極アレイを挿入する前に、鼓室腔 (中耳) に局所デキサメタゾンを単回投与することで、蝸牛の電気インピーダンスの容量成分が変化するかどうかを評価すること。人工内耳。 人工内耳を作動させる前に、蝸牛に電極を挿入します。

副次的な目的 人工内耳手術中に中耳腔に単回局所デキサメタゾンを使用することの安全性と有効性を評価すること。

実験とプラセボの 2 つの患者グループで、手術の日からスイッチを入れる日まで、蝸牛の電極の電気インピーダンスの容量成分を毎日推定します。

材料と方法 デザイン 第 3 相臨床試験デザインは、人工内耳インプラント手術の手術後の蝸牛内電極の電気インピーダンスに対する局所コルチコステロイドの使用の影響を実験的に並行して無作為化、制御、二重盲検で評価するものです。

重度から重度の感音難聴と診断されたすべての患者は、その病因と病態生理学が人工内耳の候補と見なされ、片側性または両側性であり、当社のサービス、画像、聴覚および心理学の研究で日常的に評価されます。 1 つまたは 2 つの人工内耳の留置の指名を達成し、承認すると、プロトコルに参加する機会が提供されます。

患者が選択され、参加への招待を受け入れる人は、研究を無作為に実験群とプラセボ群の2つのグループに分けます。 無作為化は、ブランチ間で 1:1 の比率でバランスのとれた方法で実行されました。 ランダム化リストは、2 ～ 6 の可変サイズのブロックになります。

通常の人工内耳手術と同じ麻酔技術、外科的アプローチ、および外科的手順を使用して、人工内耳手術に進みます。 「最小外傷性人工内耳手術」として世界的に知られ、受け入れられている技術（以下のセクションの定義を参照）が使用されます。

2 つの研究グループは次のとおりです。

グループ デキサメタゾン (DEX): デキサメタゾン (20 mg/ml) の局所投与は、電極のアレイを挿入する前に、蝸牛インプラント手術中に、背中の鼓膜切開術を介して中耳の鼓膜に局所投与します。

グループ プラセボ/生理的溶液 (SF): 中耳の鼓膜への等張無菌生理的溶液の局所投与。電極アレイの挿入前に、蝸牛インプラント手術中の単回投与。

蝸牛に電極アレイを挿入した後、通常の電気的応答の測定として進みます。

外科的処置の日からインプラントの最終活性化まで（通常30日）、患者または家族に、入院中に訓練された電極のインピーダンスを毎日2回測定するよう求められます。手術当日、この目的のために配布される単純なソフトウェアの使用 (CIDC - 後述 - を参照)。 患者からコンピューターにインストールされたソフトウェアは、共通の通信インターフェイス Cochlear POD (聴覚学者による人工内耳の開始とキャリブレーションのために臨床診療で使用される) と音声プロセッサ Cochlear Freedom (研究用に納入された委託品) を介して通信できます。患者の手術におけるデバイス（受信機刺激装置）。

このソフトウェア データ電極インピーダンスを使用すると、異なる構成の刺激と測定で 1 日 2 回取得され、このプロトコルの作成者が管理するリモート サーバーにインターネット経由で自動的に送信されます。

床での術後管理と、これらの手順について通常の外来患者との違いはありません。

盲検：この研究のために、研究者、患者、結果の評価および分析者を盲検にします。 盲目ではないのは、薬局から薬を準備する人だけです。 客観的な測定が議論されていますが、電気インピーダンス測定は自動でブラインドです。

ブラインド開放手順: 術中または術後の合併症 (例: 術中血行動態の変化、制御不能な出血、感染、発熱、アレルギー反応、創傷裂開) が発生した場合、直ちにブラインドを開放します。 同様に、主任研究者のグループのためにブラインドが開かれます。これは常に、問題の患者でプロトコルの実施段階が完了した後であり、それぞれ少なくとも 2 か月間で、結果の部分的な分析を行うことのみを目的としています。結果をよりよく解釈し、規定された主な目的を達成するために、サンプルの取得パラメータを変更します。

プレースワーク 患者は、この種の評価では通常どおり、イタリアーノ・デ・ブエノスアイレス病院の耳鼻咽喉科で評価されます。 手術は病院の中央手術室で、3 人の外科医の耳科医の特権のいずれかによって行われ、人工内耳の通常の手術手技と変わりません。 術後管理は、同じ専門家によって同じサービスで行われます。 提案されたインピーダンスの測定は、この目的のために特別に研究者によって設計されたソフトウェアの助けを借りて、蝸牛インプラントの校正でオーディオロジストが使用するのと同じ技術と同じ機器を使用して、ウンパチェンテまたは彼の両親に対して実行されます。 データは、セキュリティ プロトコルを介して、主任研究員 (クラウド) サーバーによって管理される基金にリモートで転送されます。 データのさらなる分析、結果の評価、および作業の結論は、イタリアーノ・デ・ブエノスアイレス病院の分野でこのプロトコルの主任研究者によって行われます。

人口 すべての包含基準を満たし、除外基準を満たさず、プロトコルへの参加を受け入れるすべての人工内耳候補者が募集されます。

注: 患者が両側人工内耳インプラントの候補者である場合、または研究期間中に再移植の候補者である場合、各耳は個別に検討されます。 この場合、各耳は同じ手順に従って個別にランダム化されます。

定義 Gusher:内耳の外科的開口部の前のペリリンファの流出。

外傷性が最小限の人工内耳手術:重度の感音難聴と診断された患者の聴覚機能を部分的に回復させるための埋め込み型電子機器を配置する外科的処置で、他の形式の聴覚リハビリテーションに反応せず、医学的、聴覚的、放射線学的および人工内耳の心理的基準。

外耳と中耳のレベル構造に損傷を与えず、側頭頭頂領域の皮膚の下に受信機刺激インプラントを配置し、蝸牛の鼓室階に配置する必要がある電極のアレイを配置することで構成される、外傷を最小限に抑える外科技術 (鼓膜、中耳の骨) だけでなく、内耳の繊細な微細構造への損傷を最小限に抑え、内耳の突然の開口部、吸引迷路液体入口骨粉または血液の蝸牛を回避し、蝸牛への電極アレイの導入を可能にします非常にゆっくりと、より良い向きと平行な基底の方向に鼓室階を回します。

これを行うために、この手順は、マストイドの先端から側頭頭頂領域に及ぶ小さな切開を通して全身麻酔下で行われます。 切開には皮膚、皮下組織、筋肉、骨膜が一列に並んでいます。 次に、レシーバー刺激インプラントがホストされる小さな後上部骨膜下ポケットが生成されます。直径約2cmの小鉢に入った骨切りです。 その後、単純な乳房切除術を行い、アンビルを露出させて保存します。アプローチは、顔面神経の監視と構造の保存下で、後部鼓膜切開術または顔面陥凹へのアプローチで完了します。 理想的には、鼓膜神経 (鼓膜切開術の前方限界) を特定して保存します。 後者を通して鼓室箱が表示され、丸い窓ニッチ (蝸牛の鼓室階に関連する解剖学的修復) が識別されます。 入念な止血を行い、丸窓DeColaの縁の粘膜をほぐします。 通常、この時点で必要であり、丸い窓の膜 (鼓膜側) のより良い可視化を可能にするために、ゆっくりと前記陥凹の上唇の上を低速でミリングする必要があります。 この時点で、破片や血の骨粉を取り除くために、手術部位全体を徹底的に洗浄する必要があります。 その後、等張生理食塩水 (SF 群) またはデキサメタゾン (DEX 群) 後部鼓膜切開術を介して鼓室腔内に、特別な注意を払いながら、丸い窓の膜が完全に液体点滴に沈むようにします。 次に、埋め込み型デバイス (人工内耳) を配置し、縫合糸で固定します。 この時点で、それは膜迷路の繊細な開口部に進み、正円窓自体、その前方および下部の小さな延長部、または蝸牛切開術 (正円窓の前方および下方の骨切削マージン) を介して、骨内膜および骨内膜を形成します。慎重に膜迷路を開き、特に骨粉や血液が入らないようにし、迷路液 (外リンパ) の吸引を防ぎます。 次に、電極のアレイをゆっくりと漸進的に導入し、使用される電極、CI512、CI522、および CI532 として製造業者によって説明されている技術を使用して、アレイを正しい方向 (レベルで鼓室階の方向に接する方向) に進めます。電極のアレイ全体が蝸牛内に配置されるまで。 丸い窓の端を筋肉の小片で密封することによって完成するために、骨粉末は鼓膜切開術を平準化し、最終的に乳様突起腔内の残りのワイヤーを再配置し、過度の動員を避け、その内部のゲルフォームでそれらを固定します。 層状閉鎖、骨膜、筋肉脂肪細胞および皮膚吸収性縫合糸が完成します。 地元のフラットキュアフラシナダガーゼと包帯を作ります。 彼は定期的なテストと神経応答テレメトリーを実施します。 外科的処置の終わり。

介入 重度の感音難聴または重度の片側性または両側性と診断されて入院し、評価され、人工内耳インプラントの立候補基準を満たし、すべての選択基準を順守し、除外されていない患者は、研究への参加に招待されます。

これを受け入れ、薬局が参加者の提案された被験者間で治療を無作為化する責任がある無作為化二重盲検研究。 これらの各活動は、書面で適切に記録されます。

その後、通常の外傷性人工内耳手術の技術と世界中で使用されている普及型人工内耳手術によって人工内耳を装着します。 正円窓が表示される動作時間 (内耳の参照解剖学的構造および人工内耳インプラントが通常導入される場所 (またはマージン)) に達した場合は、次のように進みます。両方のグループで同一です。アレイを挿入する前に、膜の丸い窓が完全に液体に沈むように特別な注意を払いながら、蝸牛インプラント手術中に後部鼓膜切開術を介して中耳の鼓膜に20mg / mlの濃度で20mg / mlの濃度で配置されました。電極の。

プラセボ群 (SF):

電極のアレイを挿入する前に、正円窓の膜が液体に完全に沈むように特別な注意を払いながら、蝸牛インプラント手術中に後部鼓膜切開術を介して中耳の鼓膜に生理的溶液を等張滅菌単回投与します。

Pharmacy Hospital Italiano de Buenos Aires は、薬剤とプラセボの提供を担当します。 それは、それを処理し、受け取り、保管し、保管し、処方箋を緩和します。 それは、それが研究の目的のためだけに使用されることを保証します. それぞれの活動は書面で記録されます。 Pharmacy Hospital Italiano de Buenos Aires (HIBA) は、唯一の非盲検研究参加者です。

外科的処置の後、患者はこのタイプの処置で通常どおり24時間入院します。 最後に、植込み型デバイスを起動するまでの最初の 1 か月間は、治療と毎週の検査を行い、聴覚リハビリテーション療法を継続する必要があります。

手術の日から、インプラントを活性化するようにプログラムされた日まで、すべての患者が、同じように、自分自身で、または親戚や保護者の助けを借りて、インピーダンスの毎日（朝と夕方）の測定を行った研究（介入する2つのグループ）に登録しましたCIDC ソフトウェア (手術当日に無料で入手可能) と通信インターフェース POD を備えたインプラントの電極の音声プロセッサ Cochlear Freedom は、そのような目的のテスト中に委託で提供されます。

各患者の測定結果は自動的に送信され、インターネット接続が利用可能になるとすぐに、患者自身のコンピューターから研究者が管理するリモート サーバー (クラウド) に送信されます。

研究は、人工内耳の最終的なアクティベーション (手術後約 30 日) で終了します。この時点で、インプラントは聴覚学者によってスピーチ プロセッサに恒久的に接続され、研究のために委託されたアイテムが返却されます (POD 通信インターフェイスと音声プロセッサ Cochlear Freedom)。

サンプリングとサンプルの計算 研究に参加するための除外基準を満たし、除外されていないすべての患者は、2 つの治療群のうちの 1 つに無作為に分配されます。 各患者のモニタリングは 30 日以内に実施する必要があります。これは、通常の術後管理の最初の週と術後の最初の月と一致します。

線維症の蝸牛は、インプラント活性化の日 (約 30 日) の正常な蝸牛と比較して、約 20 KQ の電気インピーダンスを示し、共通標準偏差は 1,481KΩ である 7 KQ です。 インピーダンスがステロイドを投与された患者と適用されなかった患者で等しいという帰無仮説をテストするには、80% の検出力と 5% のアルファを使用して両側をテストし、グループごとに 10 人の患者が必要でした。

サンプルサイズに達すると、患者ごとに 4980 の静電容量値が得られます (20 人の患者、22 個の電極がそれぞれ 4 つのシーケンスインピーダンスで評価され、30 日間毎日 2 回測定されます)。 グループあたり 10 人の患者で達成されたこのサンプル サイズは、コルチコステロイドの有無にかかわらず、容量性インピーダンス コンポーネントの挙動を説明する目的には十分です。

サンプル計算は、STATA 14.0 ソフトウェアと Power and Precision バージョン 4 を使用して実行されました。

臨床の実施

プロトコルは 2 段階で実施されます。

ステージ 1: インピーダンスを測定するための「インシリコ」ソフトウェアによる検証。 このプロトコルの目的を分析し、満たすために必要なサンプルを取得するには、埋め込まれた最近のデバイスを介して患者のインピーダンス測定を実行する必要があります。 これは、埋め込み型デバイスに結合された測定コイルを一時的に接続し、通信インターフェースを介してコンピューターに統合することにより、診療所で従来どおり行われます（聴覚学者がキャリブレーションセッションを行ってキャリブレーションを行うのと同じ方法で）。 適切なソフトウェアにより、測定値を取得できます。 しかし、必要な測定を行うために術後最初の月に患者が 1 日 2 回治療施設に通わなければならないことを考慮すると、煩雑で接着性が低い可能性が高いことを考えると、このプロトコルを考案し、独自のソフトウェアを開発した主要な研究者のグループは、安全な外来ベース、および患者の自宅で、自分で測定を行うことができます。 次に、問題のソフトウェアは、規定されたパラメータと設定されたシーケンスで測定できるようにする必要があります。 「Cochlear Implant Data Collector (CIDC)」と呼ばれるソフトウェアは、この作業 (およびおそらく将来) を実現するために特別に開発され、著者によって検証されました。 これは無料で配布され、患者がコンピュータにインストールして測定を行うことを目的としています。 その詳細、その操作、検証、およびセキュリティは、付録 3 でさらに説明されています。

ステップ 2: 患者の参加。 手術。 インピーダンス測定 対象患者：片耳または両側人工内耳の候補であり、選択基準を満たす患者（対象 / 除外を参照）。 彼らはプロトコルを説明し、インフォームド コンセントに署名するよう求められます。 それは、病院イタリアーノ中央薬局に、患者の無作為化と手術当日の薬物調製/プラセボのマッチングを組み込むように通知します.

外科的処置は、伝統的に世界中で受け入れられており、最小外傷性人工内耳手術として知られている古典的な説明に従って、人工内耳手術に進みます (定義セクションを参照)。 後部鼓膜切開術によって鼓室へのアクセスが達成され、正円窓を特定したらすぐに、対応する物質の配置またはその他の方法にランダム化されたグループに従って進み、後部鼓膜切開術を通して直接注入して、鼓室を完全に満たします。 、二次鼓膜の丸い窓がその中に浸るように特に注意してください。 次に、受信機刺激装置へのボウルのミリングを続行し、蝸牛インプラントをベッドに配置し、電極のアレイをゆっくりと継続的に挿入し、外科医の好みと挿入時間を秒単位で制御する低侵襲アプローチの主な目的を満たすための判断。 最後に閉鎖手術は完了まで完了です。 次に、この手順で慣習的に行われているように、インピーダンスと神経反応を測定する必要があります。

ソフトウェア「Cochlear Implant Data Collector」を使用した測定: この研究分析の提案された目的をもたらすために、「CIDC」ソフトウェアが設計され、検証されました (付録 3 を参照)。これにより、患者は電極のインピーダンスの測定について 12 時間ごとに実行します。シーケンス ルーチンを作成し、この目的のためにソフトウェアで確立します。

シーケンスの刺激と測定は次のとおりです。

Sequence1: このシーケンスは、22 の蝸牛内電極のそれぞれの単極刺激を陰極として含み、2 つの蝸牛外電極を参照します: 「単極 1 + 2」(MP1 + 2) モード (陽極)。 各刺激の間、チップセット cic4 インプラントによって 14 の利用可能なタイムスロットで刺激された同じ電極と参照電極から得られた電圧を測定することによって記録されました。 したがって、308 個のサンプルが取得されます。

シーケンス２：モード「共通接地」（ＣＧ）：このシーケンスは、残りの電極アレイを参照（陽極）して、個々の電極２２のそれぞれを陰極として刺激することを含む。 各刺激の間、同じ電極と残りの刺激された蝸牛内電極との間で得られた電圧を、チップセット cic4 インプラントによる 14 の利用可能なタイムスロットで測定することによって記録しました。 したがって、308 個のサンプルが取得されます。

Sequence3:Mode "3 points" (3P): 蝸牛内電極は、次のロジックを使用して 1 から 20 まで順番に刺激されます。カソード電極 = 'n';アノード電極 = 'n + 2'. 電極間の電圧 nn + 1 は、チップセット cic4 インプラントによって 14 の利用可能なタイムスロットで同時に記録されます。 したがって、280 個のサンプルが取得されます。

Sequence4:Mode "4 points" (4P): 蝸牛内電極は、次のロジックを使用して 1 から 19 までを順次刺激します。カソード電極 = 'n';アノード電極 = 'n + 3'. チップセットインプラント cic4 による 14 の利用可能なタイムスロットにおける電極 n + 1 と n + 2 間の電圧が同時に記録されます。 したがって、266 個のサンプルが取得されます。

上記の各シーケンスでは、次の値が一定の刺激パラメータとして使用されます。

電流レベル: 80 単位の電流 (データシートのチップセット cic4 を 74.21 uA に対応) フェーズ間の時間: 8 mS 周期: 333.4 mS パルス幅: 2 つのシーケンス、25 および 50 mS

上記のすべてのシーケンスは、25 および 50 mS の所定の刺激である 2 つの異なるパルス幅を使用して作成されます。

これらの測定を行うために、会社 Cochlear LTD または国内の彼の代表者 (Tecnosalud SA) は、Freedom ™ と、患者からコンピューターに接続するためのインターフェイス POD を無料で提供しました。適切な言語 (スペイン語、英語、ドイツ語、ポルトガル語) のペンドライブでの手術の日。 すべてのデバイスは開発作業のために貸与され、患者がデータを終了した日に医療チームに返却されます。

ソフトウェアによって測定されたすべての情報とコンテキスト情報値 (特に、個々の測定と時間に使用されるパラメーター) は、ローカル データベースに保存されます。 アプリケーションがクラウド内のサーバーにあるデータベースにデータをエクスポートする定期的な試行を実行した時点から。 このデータベースは、無制限の患者の測定を一元化することができます。 サーバーは、このプロトコルの主任研究者によって管理および維持されます。

統計分析 分析は、プロトコルおよび治療の意図によって実行されます。 分析ユニットは、各患者を2つの治療アームの1つにします。

観測された分布として、平均と標準偏差または中央値と四分位範囲を含む量的変数の記述分析が表現されます。 カテゴリ変数は、比率の信頼区間に比例して表されます。

可変インピーダンスおよび静電容量に対するコルチコステロイド (デキサメタゾン) の効果は、一般化された方程式推定値 (GEE) で測定されます。 個々の測定値と時間 (パネル データ) の自然なグループ化が考慮されます。

統計分析は、STATA バージョン 14.0 ソフトウェアを使用して実行されました。 それらは、5% までの統計的に有意な低い確率と見なされます。

臨床管理および各患者の自主性を無視することは、研究者に連絡することにより、いつでも治療を中止することを尊重します.医療スタッフ、研究者、または患者が、試験のために個人が危険にさらされていると信じている場合、同じことが研究から取り下げられます。その決定が下された理由を説明します。

有害事象 有害事象は、各コントロールについて、および患者が治験責任医師に連絡するたびに収集されました。 それらは、2004 年に Dindo の合併症と Clavien によって記述された尺度に従って分類されます [24,25]。

合併症のグレードは次のとおりです。

グレード 0: 合併症なし グレード I: 薬理学的、外科的または内視鏡的治療を必要とせず、放射線治療を必要としない通常の術後経過からの逸脱。 鎮痛剤、解熱剤、鎮痛剤、利尿剤、電解質、理学療法、および創傷感染の「ベッドサイド」のドレナージを使用して、このレベルに含まれていました。

グレード II: 輸血や非経口栄養など、グレードに含まれない薬物による薬物治療が必要です。

グレード III: 外科的、内視鏡的または放射線治療が必要:

IIIa: 全身麻酔なし IIIb: 麻酔: 全身麻酔 グレード IV: ハンドリング ユニットの閉鎖を必要とする生命を脅かす合併症。 IVa: 単一の身体の機能不全 IVb: 多臓器不全 グレード V: 患者の死亡 損傷または合併症提案およびCIDCソフトウェアで設計された電極のインピーダンス、およびそれらを測定するために実行される手順がゼロまたは非常にまれなシーケンスと推定される場合、研究の手順または治療に関連する合併症または損傷の費用は資金提供されますイタリアーノ・デ・ブエノスアイレス病院の耳鼻咽喉科による。

倫理的考慮事項 このプロトコルは、現在の国内および国際基準に従って作成され、実行されます。世界医師会のヘルシンキ宣言、Disposition ANMAT 6770/10、および優れた臨床実践 ICH E6 のガイドライン。

治験プロトコル、患者情報、およびインフォームド コンセント フォームは、研究プロジェクトの評価委員会であるイタリアーノ デ ブエノスアイレス病院 (HIBA) (CEPI) に提出され、承認が得られる可能性があります。

いずれの場合も、研究への参加は任意であり、インフォームド コンセントのプロセスによって証明されます。

患者の病気の治療に影響を与えることなく、いかなる差別、差別的治療、または虐待を暗示することなく、スタジオで常に尊重されることを選択する権利。

研究プロトコルからの離脱を希望する患者は、自動的にプロトコルから削除され、結果の解釈には考慮されません。

診断評価、外科的処置、および使用される埋め込み型デバイスのタイプ、メーカー、およびモデルは、当施設で定期的に実践または日常的に使用されているものと、いかなる方法または方法でも違いはありません。

収集されたすべてのデータは、機密かつ匿名で取り扱われます。 現在の法的規制: 国家個人情報保護法第 25,326 号 (人身保護法) に従って、許可された担当者のみが研究の記録にアクセスできます。

すべての患者に研究の目的が通知されます。起こりうる有害事象;手順;彼らが直面する潜在的なリスクと;治療割り当てメカニズム。 さらに、研究者の責任は、治験における患者の役割を患者に説明することです。 あなたの個人データの厳重な機密保持について通知されますが、あなたの医療記録は、あなたの担当医以外の権限を持った者によって、治験目的で審査される場合があります。

テスト結果は、地域のデータ保護法/ICH GCP - ガイドラインに従って保存され、最大限の機密性をもって扱われます。