乳腺癌术前免疫治疗联合策略 (ECLIPSE)

纳入标准：

1. 愿意并能够在进入研究之前提供书面知情同意书
2. 女性≥18岁
3. 东部肿瘤合作组 (ECOG) 绩效状态 0 至 21
4. 经组织学证实可手术的原发性乳腺癌
5. 任何大小的可触及乳腺肿瘤，或超声/MRI 大小≥ 1 cm 或乳房 X 线照片的肿瘤
6. ER+ 肿瘤定义为在 IHC 染色中 ≥ 1% 的肿瘤细胞为 ER 阳性或 IHC 评分 (Allred) ≥ 3 的肿瘤
7. HER2 阴性肿瘤定义为 IHC 强度为 0、1+ 或 2+，并且在 ISH 上没有 HER2 基因扩增的证据。
8. 患有以下任一疾病的患者：(a) Luminal B 乳腺癌定义为：高 Ki67 定义为≥20% 和/或组织学等级 3 和/或根据 PAM50 测定的 Luminal B 或 (b) 非 Luminal B 乳腺癌
9. 首次研究治疗前 28 天内血液学和终末器官功能良好
10. 有生育能力的患者如果在研究治疗的第 1 周期第 1 天后 14 天内血清或尿液妊娠试验呈阴性，则符合条件，最好尽可能接近第一次给药。 患者必须同意使用充分的避孕措施，定义为每年失败率 < 1% 的方法，（宫内节育器、口服避孕药、皮下植入物和双重屏障（带避孕海绵的避孕套或避孕药栓），开始前 14 天第一剂研究药物和最后一剂研究产品后 5 个月。
11. 遵守协议的能力
12. 具有代表性的福尔马林固定石蜡包埋 (FFPE) 乳腺肿瘤样本和相关的病理报告，这些样本被确定为可用且足以进行中央检测或肿瘤可用于活检。

排除标准：

1. 炎性乳腺癌
2. 同时使用 HRT（HRT 使用者必须在进行基线诊断活检前至少 28 天停止 HRT）。
3. 目前正在研究的新原发性乳腺癌的既往全身或局部治疗（包括手术、放疗、细胞毒和内分泌治疗）；只要在第 1 周期 1 之前 ≥ 1 年完成，就允许对既往乳腺癌或其他肿瘤进行既往治疗。
4. 随机分组前 1 年内曾接受过其他肿瘤的全身治疗。
5. 既往接受过同种异体干细胞或实体器官移植的患者。
6. 先前使用 CD137 激动剂、AKT 抑制剂、抗 CTLA-4、抗程序性死亡-1 (PD-1) 或抗 PD-L1 治疗性抗体或通路靶向剂进行过治疗。
7. 患者在进入研究前 14 天内不得口服或静脉注射类固醇；使用吸入皮质类固醇、生理替代剂量的糖皮质激素（即用于肾上腺功能不全）和盐皮质激素（例如 氟氢可的松）是允许的。
8. 在随机分组前 14 天内接受过治疗性口服或静脉内抗生素治疗（接受预防性抗生素治疗（例如，用于预防尿路感染或慢性阻塞性肺病）的患者符合条件）。
9. 在随机化、治疗前 28 天内或最后一剂 atezolizumab 后 5 个月内接种减毒活疫苗（例如 FluMist®）。
10. 在入组前 28 天或药物的五个半衰期（以较短者为准）内使用全身免疫刺激剂（包括但不限于干扰素或白细胞介素 [IL] -2）进行治疗。
11. 自身免疫性疾病史，包括但不限于重症肌无力、肌炎、自身免疫性肝炎、系统性红斑狼疮、类风湿性关节炎、炎症性肠病、与抗磷脂综合征相关的血管血栓形成、韦格纳肉芽肿病、干燥综合征、格林-巴利综合征、多发性硬化症、血管炎, 或肾小球肾炎。 在与医疗监督员讨论后，接受稳定剂量甲状腺替代治疗的自身免疫相关甲状腺功能减退症患者可能有资格参加该研究。
12. 特发性肺纤维化病史（包括肺炎或间质性肺病）、药物性肺炎、机化性肺炎（即闭塞性细支气管炎、隐源性机化性肺炎），或胸部 CT 筛查筛查活动性肺炎的证据（放射性肺炎病史）场（纤维化）是允许的）。
13. HIV感染史
14. 已知活动性肝炎感染（定义为筛查时乙型肝炎表面抗原 [HBsAg] 检测呈阳性）或丙型肝炎。既往乙型肝炎病毒 (HBV) 感染或 HBV 感染已解决（定义为 HBsAg 检测阴性且 HBsAg 检测呈阳性）的患者乙型肝炎核心抗原抗体 [抗-HBc] 抗体测试）符合条件。 仅当聚合酶链反应 (PCR) 对 HCV RNA 呈阴性时，丙型肝炎病毒 (HCV) 抗体呈阳性的患者才有资格参加。
15. 活动性肺结核
16. 对嵌合或人源化抗体或融合蛋白有严重过敏、过敏或其他超敏反应史
17. 已知对中国仓鼠卵巢细胞生产的生物药物或 atezolizumab 制剂的任何成分过敏或过敏。
18. 任何其他疾病、代谢功能障碍、体格检查发现或临床实验室发现，研究者认为合理怀疑禁忌使用研究药物的疾病或病症，可能影响结果的解释，使患者治疗并发症的高风险或干扰获得知情同意。
19. 不允许遵守研究方案的心理、家庭、社会或地理条件。
20. 在随机分组前 28 天内与其他实验药物同时治疗或参与另一项具有治疗目的的临床试验。
21. 妊娠及哺乳期女性患者。
22. 随机分组前 4 周内进行过大手术，或预期在研究过程中需要进行除诊断以外的大手术。
23. 在第 1 周期第 1 天之前的 5 年内除乳腺癌以外的恶性肿瘤，转移或死亡风险可忽略不计且治疗达到预期治愈结果的肿瘤除外（例如经过充分治疗的宫颈原位癌、基底癌或鳞状癌）细胞皮肤癌，或以治愈为目的通过手术治疗的原位导管癌）
24. 参加研究前 28 天内发生严重感染，包括但不限于因感染并发症、菌血症或严重肺炎住院。
25. 严重的心血管疾病，例如有症状的充血性心力衰竭病史纽约心脏协会心脏病（ECHO 或 MUGA 的 LVEF <50% 的 II 级或更高级别）、入组前 3 个月内的心肌梗死、需要药物治疗的严重心律失常严重的传导异常、不稳定的心律失常、急性冠状动脉综合征（包括不稳定的心绞痛）或过去 6 个月内的冠状动脉血管成形术/支架术/旁路移植术史。
26. 患有不受控制的 1 型糖尿病的患者。 接受稳定胰岛素治疗的 1 型糖尿病患者符合条件。
27. 出血素质或凝血病的证据。

Atezolizumab + Cobimetinib 组的排除标准

1. 无法吞咽药物或吸收不良情况会改变口服药物的吸收。
2. 神经感觉性视网膜脱离、中心性浆液性脉络膜视网膜病变、视网膜静脉阻塞或新生血管性黄斑变性的病史或症状。
3. 如果患者目前已知具有以下任何眼部毒性危险因素，则患者将被排除在研究之外： (a) 浆液性视网膜病变病史或正在进行； (b) 视网膜静脉阻塞史 (RVO)

Atezolizumab + Ipatasertib 组的排除标准

1. 无法吞咽药物或吸收不良情况会改变口服药物的吸收。
2. 有临床意义的糖代谢异常
3. 炎症性肠病史或活动性炎症性肠病（例如，克罗恩病和溃疡性结肠炎）或活动性肠炎症（例如，憩室炎）。
4. 在开始研究药物之前，在 2 周或 5 个药物消除半衰期（以较长者为准）内使用强 CYP3A 抑制剂或强 CYP3A 诱导剂进行治疗。

Atezolizumab + Cobimetinib + Bevacizumab 组的排除标准

1. 无法吞咽药物或吸收不良情况会改变口服药物的吸收。
2. 神经感觉性视网膜脱离、中心性浆液性脉络膜视网膜病变、视网膜静脉阻塞或新生血管性黄斑变性的已知病史或症状。
3. 如果已知患者具有以下任何眼部毒性危险因素，则患者将被排除在研究之外： (a) 浆液性视网膜病变病史或正在进行； (b) 视网膜静脉阻塞史 (RVO)
4. 由收缩压 > 150 mmHg 和/或舒张压 > 110 mmHg 定义的不受控制的高血压，有或没有抗高血压药物 如果开始或调整抗高血压药物降低血压以满足入组标准，则初始血压升高的患者符合资格。
5. 随机分组前 6 个月内有中风或短暂性脑缺血发作史
6. 随机分组前 6 个月内有临床意义的外周血管疾病（例如，需要手术修复的主动脉瘤或近期外周动脉血栓形成）
7. 随机分组前 6 个月内有腹瘘、胃肠道穿孔或腹腔内脓肿病史。
8. 随机分组前 1 个月内有咯血史（每次发作≥ 1/2 茶匙鲜红色血液）或其他严重出血或有出血风险（胃肠道出血史、胃肠道溃疡等）。
9. 在 C1 D1 之前的 28 天内进行过大手术（或手术伤口未愈合）的患者。