Stratégies combinées d'immunothérapie préopératoire dans le cancer du sein (ECLIPSE)

Critère d'intégration:

1. Volonté et capable de fournir un consentement éclairé écrit avant l'entrée à l'étude
2. Femme ≥ 18 ans
3. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) Performance Status 0 à 21
4. Cancer du sein primitif opérable confirmé histologiquement
5. Tumeur mammaire palpable de toute taille, ou tumeur avec une taille échographique / IRM ≥ 1 cm ou mammographie
6. Tumeurs ER+ définies comme des tumeurs avec ≥1 % de cellules tumorales positives pour ER sur la coloration IHC ou un score IHC (Allred) ≥ 3
7. Tumeurs HER2 négatives définies comme une intensité de 0, 1+ ou 2+ à l'IHC et aucun signe d'amplification du gène HER2 à l'ISH.
8. Patientes atteintes de : (a) cancer du sein Luminal B défini comme : Ki67 élevé défini comme ≥ 20 % et/ou grade histologique 3 et/ou Luminal B selon le dosage PAM50 ou (b) cancer du sein non-Luminal B
9. Fonction hématologique et des organes cibles adéquate dans les 28 jours précédant le premier traitement à l'étude
10. Les patientes en âge de procréer sont éligibles à condition qu'elles aient un test de grossesse sérique ou urinaire négatif dans les 14 jours suivant le jour 1 du cycle 1 du traitement à l'étude, de préférence aussi près que possible de la première dose. Les patientes doivent accepter d'utiliser une contraception adéquate, définie comme les méthodes ayant un taux d'échec < 1 % par an, (DIU, contraceptif oral, implant sous-cutané et double barrière (préservatif avec éponge contraceptive ou pessaire contraceptif) commençant 14 jours avant la première dose du médicament à l'étude et pendant 5 mois après la dernière dose du produit expérimental.
11. Capacité à respecter le protocole
12. Échantillons représentatifs de tumeurs mammaires incluses dans la paraffine fixée au formol (FFPE) avec un rapport de pathologie associé qui sont déterminés comme étant disponibles et suffisants pour les tests centraux OU la tumeur accessible pour la biopsie.

Critère d'exclusion:

1. Cancer du sein inflammatoire
2. Utilisation concomitante d'un THS (les utilisatrices d'un THS doivent arrêter le THS au moins 28 jours avant la biopsie diagnostique de référence).
3. Traitement systémique ou local antérieur du nouveau cancer du sein primitif actuellement à l'étude (y compris chirurgie, radiothérapie, traitements cytotoxiques et endocriniens) ; un traitement antérieur pour un cancer du sein antérieur ou d'autres néoplasmes est autorisé tant qu'il a été terminé ≥ 1 an avant le jour 1 du cycle 1.
4. Traitement systémique antérieur pour d'autres néoplasmes dans l'année précédant la randomisation.
5. Patients ayant déjà subi une greffe allogénique de cellules souches ou d'organes solides.
6. Traitement antérieur avec des agonistes du CD137, des inhibiteurs de l'AKT, des anticorps thérapeutiques anti-CTLA-4, anti-mort programmée-1 (PD-1) ou anti-PD-L1 ou des agents ciblant la voie.
7. Les patients ne doivent pas avoir reçu de stéroïdes oraux ou IV pendant 14 jours avant l'entrée dans l'étude ; l'utilisation de corticostéroïdes inhalés, de doses de remplacement physiologiques de glucocorticoïdes (c'est-à-dire pour l'insuffisance surrénalienne) et de minéralocorticoïdes (par ex. fludrocortisone) est autorisée.
8. A reçu des antibiotiques thérapeutiques oraux ou intraveineux dans les 14 jours précédant la randomisation (les patients recevant des antibiotiques prophylactiques (par exemple, pour la prévention d'une infection des voies urinaires ou d'une maladie pulmonaire obstructive chronique) sont éligibles).
9. Administration d'un vaccin vivant atténué (par exemple, FluMist®) dans les 28 jours précédant la randomisation, le traitement ou dans les 5 mois suivant la dernière dose d'atezolizumab.
10. Traitement avec des agents immunostimulants systémiques (y compris, mais sans s'y limiter, les interférons ou l'interleukine [IL] -2) dans les 28 jours ou cinq demi-vies du médicament, selon la plus courte, avant l'inscription.
11. Antécédents de maladie auto-immune, y compris, mais sans s'y limiter, myasthénie grave, myosite, hépatite auto-immune, lupus érythémateux disséminé, polyarthrite rhumatoïde, maladie intestinale inflammatoire, thrombose vasculaire associée au syndrome des antiphospholipides, granulomatose de Wegener, syndrome de Sjögren, syndrome de Guillain-Barré, sclérose en plaques, vascularite , ou glomérulonéphrite. Les patients atteints d'hypothyroïdie auto-immune recevant une dose stable de thérapie de remplacement de la thyroïde peuvent être éligibles pour l'étude après discussion avec le moniteur médical.
12. Antécédents de fibrose pulmonaire idiopathique (y compris pneumonie ou pneumopathie interstitielle), pneumopathie d'origine médicamenteuse, pneumonie organisée (c. champ (fibrose) est autorisé).
13. Antécédents d'infection par le VIH
14. Infection active connue de l'hépatite (définie comme ayant un test positif de l'antigène de surface de l'hépatite B [HBsAg] lors du dépistage) ou hépatite C. Patients ayant déjà été infectés par le virus de l'hépatite B (VHB) ou résolus (définis comme ayant un test test d'anticorps contre l'antigène central de l'hépatite B [anti-HBc]) sont éligibles. Les patients positifs pour les anticorps contre le virus de l'hépatite C (VHC) ne sont éligibles que si la réaction en chaîne par polymérase (PCR) est négative pour l'ARN du VHC.
15. Tuberculose active
16. Antécédents de réactions allergiques, anaphylactiques ou autres réactions d'hypersensibilité graves aux anticorps chimériques ou humanisés ou aux protéines de fusion
17. Hypersensibilité ou allergie connue aux produits biopharmaceutiques produits dans les cellules ovariennes de hamster chinois ou à tout composant de la formulation d'atezolizumab.
18. Toute autre maladie, dysfonctionnement métabolique, résultat d'examen physique ou résultat de laboratoire clinique qui, de l'avis de l'investigateur, donne une suspicion raisonnable d'une maladie ou d'un état qui contre-indique l'utilisation d'un médicament expérimental, peut affecter l'interprétation des résultats, rendre le patient à haut risque de complications du traitement ou interfère avec l'obtention d'un consentement éclairé.
19. Conditions psychologiques, familiales, sociologiques ou géographiques ne permettant pas le respect du protocole de l'étude.
20. Traitement concomitant avec d'autres médicaments expérimentaux ou participation à un autre essai clinique à visée thérapeutique dans les 28 jours précédant la randomisation.
21. Patientes enceintes et allaitantes.
22. Intervention chirurgicale majeure dans les 4 semaines précédant la randomisation ou anticipation de la nécessité d'une intervention chirurgicale majeure au cours de l'étude autre que pour le diagnostic.
23. Tumeurs malignes autres que le cancer du sein dans les 5 ans précédant le cycle 1, jour 1, à l'exception de celles présentant un risque négligeable de métastases ou de décès et traitées avec un résultat curatif attendu (comme un carcinome in situ du col de l'utérus, basal ou squameux cancer cellulaire de la peau, ou carcinome canalaire in situ traité chirurgicalement à visée curative)
24. Infections graves dans les 28 jours précédant l'inscription à l'étude, y compris, mais sans s'y limiter, l'hospitalisation pour complications d'infection, bactériémie ou pneumonie grave.
25. Maladie cardiovasculaire importante, telle qu'antécédents d'insuffisance cardiaque congestive symptomatique Maladie cardiaque de la New York Heart Association (classe II ou supérieure avec une FEVG <50 % par ECHO ou MUGA), infarctus du myocarde dans les 3 mois précédant l'inscription, arythmie cardiaque sévère nécessitant des médicaments ou anomalies graves de la conduction, arythmies instables, syndromes coronariens aigus (y compris angor instable) ou antécédents d'angioplastie coronarienne/stenting/pontage au cours des 6 derniers mois.
26. Patients atteints de diabète sucré de type 1 non contrôlé. Les patients atteints de diabète de type 1 contrôlés par un régime d'insuline stable sont éligibles.
27. Preuve de diathèse hémorragique ou de coagulopathie.

Critères d'exclusion pour le bras Atezolizumab + Cobimetinib

1. Incapacité à avaler des médicaments ou état de malabsorption qui altérerait l'absorption de médicaments administrés par voie orale.
2. Antécédents ou symptômes de décollement neurosensoriel de la rétine, de choriorétinopathie séreuse centrale, d'occlusion veineuse rétinienne ou de dégénérescence maculaire néovasculaire.
3. Les patients seront exclus de l'étude s'ils sont actuellement connus pour avoir l'un des facteurs de risque suivants de toxicité oculaire : (a) Antécédents de rétinopathie séreuse ou en cours ; (b) Antécédents d'occlusion veineuse rétinienne (OVR)

Critères d'exclusion pour le bras Atezolizumab + Ipatasertib

1. Incapacité à avaler des médicaments ou état de malabsorption qui altérerait l'absorption de médicaments administrés par voie orale.
2. Anomalies cliniquement significatives du métabolisme du glucose
3. Antécédents ou maladie intestinale inflammatoire active (par exemple, maladie de Crohn et colite ulcéreuse) ou inflammation intestinale active (par exemple, diverticulite).
4. Traitement avec des inhibiteurs puissants du CYP3A ou des inducteurs puissants du CYP3A dans les 2 semaines ou 5 demi-vies d'élimination du médicament, selon la plus longue des deux, avant le début du médicament à l'étude.

Critères d'exclusion pour le bras Atezolizumab + Cobimetinib + Bevacizumab

1. Incapacité à avaler des médicaments ou état de malabsorption qui altérerait l'absorption de médicaments administrés par voie orale.
2. Antécédents ou symptômes connus de décollement neurosensoriel de la rétine, de choriorétinopathie séreuse centrale, d'occlusion veineuse rétinienne ou de dégénérescence maculaire néovasculaire.
3. Les patients seront exclus de l'étude s'ils sont connus pour avoir l'un des facteurs de risque suivants de toxicité oculaire : (a) antécédents de rétinopathie séreuse ou en cours ; (b) Antécédents d'occlusion veineuse rétinienne (OVR)
4. Hypertension non contrôlée définie par une pression systolique > 150 mmHg et/ou une pression diastolique > 110 mmHg, avec ou sans médicament antihypertenseur Les patients présentant des élévations initiales de la pression artérielle sont éligibles si l'initiation ou l'ajustement des médicaments antihypertenseurs abaisse la tension artérielle pour répondre aux critères d'entrée.
5. Antécédents d'accident vasculaire cérébral ou d'accident ischémique transitoire dans les 6 mois précédant la randomisation
6. Maladie vasculaire périphérique cliniquement significative (par exemple, anévrisme aortique nécessitant une réparation chirurgicale ou thrombose artérielle périphérique récente) dans les 6 mois précédant la randomisation
7. Antécédents de fistule abdominale, de perforation gastro-intestinale ou d'abcès intra-abdominal dans les 6 mois précédant la randomisation.
8. Antécédents d'hémoptysie (≥ 1/2 cuillère à café de sang rouge vif par épisode) ou d'autres hémorragies graves ou à risque de saignement (antécédents gastro-intestinaux de saignements, ulcères gastro-intestinaux, etc.) dans le mois précédant la randomisation.
9. Patients ayant subi une intervention chirurgicale majeure (ou dont les plaies chirurgicales n'ont pas cicatrisé) dans les 28 jours précédant C1 D1.