Präoperative Immuntherapie-Kombinationsstrategien bei Brustkrebs (ECLIPSE)

Einschlusskriterien:

1. Bereit und in der Lage, vor Studieneintritt eine schriftliche Einverständniserklärung abzugeben
2. Weiblich ≥ 18 Jahre alt
3. Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 bis 21
4. Histologisch bestätigter operabler primärer Brustkrebs
5. Tastbarer Brusttumor jeder Größe oder Tumor mit einer Ultraschall-/MRT-Größe von ≥ 1 cm oder Mammographie
6. ER+-Tumoren sind definiert als Tumore mit ≥1 % der Tumorzellen, die in der IHC-Färbung positiv für ER sind, oder mit einem IHC-Score (Allred) von ≥ 3
7. HER2-negative Tumoren, definiert als 0, 1+ oder 2+ Intensität bei IHC und kein Hinweis auf Amplifikation des HER2-Gens bei ISH.
8. Patienten mit entweder: (a) Luminal-B-Brustkrebs, definiert als: hoher Ki67, definiert als ≥20 % und/oder histologischer Grad 3 und/oder Luminal-B gemäß PAM50-Test oder (b) Nicht-Luminal-B-Brustkrebs
9. Angemessene hämatologische und Endorganfunktion innerhalb von 28 Tagen vor der ersten Studienbehandlung
10. Patientinnen im gebärfähigen Alter sind geeignet, sofern sie innerhalb von 14 Tagen vor Tag 1 Zyklus 1 der Studienbehandlung einen negativen Schwangerschaftstest im Serum oder Urin haben, vorzugsweise so nah wie möglich an der ersten Dosis. Die Patientinnen müssen damit einverstanden sein, 14 Tage vor der Anwendung einer angemessenen Empfängnisverhütung, definiert als Methoden mit einer Versagensrate von < 1 % pro Jahr, (IUP, orale Kontrazeptiva, subdermales Implantat und doppelte Barriere (Kondom mit einem kontrazeptiven Schwamm oder ein kontrazeptives Pessar) anzuwenden erste Dosis des Studienmedikaments und für 5 Monate nach der letzten Dosis des Prüfpräparats.
11. Fähigkeit, das Protokoll einzuhalten
12. Repräsentative formalinfixierte, in Paraffin eingebettete (FFPE) Brusttumorproben mit einem zugehörigen Pathologiebericht, die als verfügbar und ausreichend für zentrale Tests ODER für eine Biopsie zugänglicher Tumor bestimmt wurden.

Ausschlusskriterien:

1. Entzündlicher Brustkrebs
2. Gleichzeitige Anwendung einer HRT (HRT-Anwenderinnen müssen die HRT mindestens 28 Tage vor der Entnahme der diagnostischen Baseline-Biopsie beenden).
3. Frühere systemische oder lokale Behandlung des neuen primären Brustkrebses, der derzeit untersucht wird (einschließlich Operation, Strahlentherapie, zytotoxische und endokrine Behandlungen); Eine vorherige Behandlung von früherem Brustkrebs oder anderen Neoplasmen ist zulässig, solange sie ≥ 1 Jahr vor Tag 1 Zyklus 1 abgeschlossen wurde.
4. Frühere systemische Behandlung anderer Neoplasien innerhalb von 1 Jahr vor der Randomisierung.
5. Patienten mit vorheriger allogener Stammzellen- oder solider Organtransplantation.
6. Vorherige Behandlung mit CD137-Agonisten, AKT-Inhibitoren, Anti-CTLA-4, Anti-Programmed Death-1 (PD-1) oder therapeutischem Anti-PD-L1-Antikörper oder Pathway-Targeting-Mitteln.
7. Die Patienten dürfen 14 Tage vor Studienbeginn keine oralen oder intravenösen Steroide erhalten haben; die Anwendung von inhalativen Kortikosteroiden, physiologischen Ersatzdosen von Glukokortikoiden (z. B. bei Nebenniereninsuffizienz) und Mineralokortikoiden (z. B. Fludrocortison) ist erlaubt.
8. Erhaltene therapeutische orale oder intravenöse Antibiotika innerhalb von 14 Tagen vor der Randomisierung (Patienten, die prophylaktische Antibiotika erhalten (z. B. zur Vorbeugung einer Harnwegsinfektion oder einer chronisch obstruktiven Lungenerkrankung) sind geeignet).
9. Verabreichung eines attenuierten Lebendimpfstoffs (z. B. FluMist®) innerhalb von 28 Tagen vor der Randomisierung, Behandlung oder innerhalb von 5 Monaten nach der letzten Atezolizumab-Dosis.
10. Behandlung mit systemischen immunstimulierenden Mitteln (einschließlich, aber nicht beschränkt auf Interferone oder Interleukin [IL] -2) innerhalb von 28 Tagen oder fünf Halbwertszeiten des Arzneimittels, je nachdem, was kürzer ist, vor der Einschreibung.
11. Vorgeschichte von Autoimmunerkrankungen, einschließlich, aber nicht beschränkt auf Myasthenia gravis, Myositis, Autoimmunhepatitis, systemischer Lupus erythematodes, rheumatoide Arthritis, entzündliche Darmerkrankung, Gefäßthrombose in Verbindung mit Antiphospholipid-Syndrom, Wegener-Granulomatose, Sjögren-Syndrom, Guillain-Barré-Syndrom, Multiple Sklerose, Vaskulitis , oder Glomerulonephritis. Patienten mit autoimmunbedingter Hypothyreose, die eine stabile Dosis einer Schilddrüsenersatztherapie erhalten, können nach Rücksprache mit dem medizinischen Monitor für die Studie in Frage kommen.
12. Vorgeschichte von idiopathischer Lungenfibrose (einschließlich Pneumonitis oder interstitieller Lungenerkrankung), arzneimittelinduzierter Pneumonitis, organisierender Pneumonie (d. h. Bronchiolitis obliterans, kryptogene organisierende Pneumonie) oder Nachweis einer aktiven Pneumonitis bei Screening-CT des Brustkorbs (Vorgeschichte einer Strahlenpneumonitis in der Strahlung Feld (Fibrose) ist zulässig).
13. Geschichte der HIV-Infektion
14. Bekannte aktive Hepatitis-Infektion (definiert als positiver Hepatitis-B-Oberflächenantigen [HBsAg]-Test beim Screening) oder Hepatitis C. Patienten mit früherer Hepatitis-B-Virus (HBV)-Infektion oder abgeklungener HBV-Infektion (definiert als positiver und negativer HBsAg-Test). Antikörper gegen das Hepatitis-B-Core-Antigen [Anti-HBc]-Antikörpertest) sind förderfähig. Patienten, die positiv auf Hepatitis-C-Virus (HCV)-Antikörper sind, kommen nur infrage, wenn die Polymerase-Kettenreaktion (PCR) negativ auf HCV-RNA ist.
15. Aktive Tuberkulose
16. Vorgeschichte schwerer allergischer, anaphylaktischer oder anderer Überempfindlichkeitsreaktionen auf chimäre oder humanisierte Antikörper oder Fusionsproteine
17. Bekannte Überempfindlichkeit oder Allergie gegen Biopharmazeutika, die in Eierstockzellen des chinesischen Hamsters hergestellt werden, oder gegen einen Bestandteil der Atezolizumab-Formulierung.
18. Alle anderen Erkrankungen, Stoffwechselstörungen, Befunde einer körperlichen Untersuchung oder klinische Laborbefunde, die nach Ansicht des Prüfarztes den begründeten Verdacht auf eine Erkrankung oder einen Zustand erwecken, die die Anwendung eines Prüfpräparats kontraindizieren, können die Interpretation der Ergebnisse des Patienten beeinträchtigen einem hohen Risiko von Behandlungskomplikationen ausgesetzt ist oder die Einholung einer informierten Einwilligung behindert.
19. Psychische, familiäre, soziologische oder geografische Gegebenheiten, die eine Einhaltung des Studienprotokolls nicht zulassen.
20. Gleichzeitige Behandlung mit anderen experimentellen Arzneimitteln oder Teilnahme an einer anderen klinischen Studie mit therapeutischer Absicht innerhalb von 28 Tagen vor der Randomisierung.
21. Schwangere und stillende Patientinnen.
22. Größerer chirurgischer Eingriff innerhalb von 4 Wochen vor der Randomisierung oder Erwartung der Notwendigkeit eines größeren chirurgischen Eingriffs im Verlauf der Studie, außer zur Diagnose.
23. Andere Malignome als Brustkrebs innerhalb von 5 Jahren vor Zyklus 1, Tag 1, mit Ausnahme von solchen mit einem vernachlässigbaren Metastasierungs- oder Todesrisiko, die mit erwartetem Heilungsergebnis behandelt werden (z Hautzellkrebs oder Duktalkarzinom in situ chirurgisch mit kurativer Absicht behandelt)
24. Schwere Infektionen innerhalb von 28 Tagen vor der Aufnahme in die Studie, einschließlich, aber nicht beschränkt auf Krankenhausaufenthalte wegen Komplikationen einer Infektion, Bakteriämie oder schwerer Lungenentzündung.
25. Signifikante kardiovaskuläre Erkrankung, wie z. B. symptomatische kongestive Herzinsuffizienz in der Vorgeschichte, Herzerkrankung der New York Heart Association (Klasse II oder höher mit einer LVEF <50 % nach ECHO oder MUGA), Myokardinfarkt innerhalb von 3 Monaten vor der Einschreibung, schwere Herzrhythmusstörungen, die eine Medikation erfordern oder schwere Überleitungsstörungen, instabile Arrhythmien, akute Koronarsyndrome (einschließlich instabiler Angina pectoris) oder Koronarangioplastie/Stenting/Bypass-Operation in der Vorgeschichte innerhalb der letzten 6 Monate.
26. Patienten mit unkontrolliertem Diabetes mellitus Typ 1. Patienten mit Typ-1-Diabetes, die mit einem stabilen Insulinregime kontrolliert werden, sind geeignet.
27. Hinweise auf Blutungsdiathese oder Koagulopathie.

Ausschlusskriterien für den Atezolizumab + Cobimetinib-Arm

1. Unfähigkeit, Medikamente zu schlucken oder Malabsorptionszustand, der die Aufnahme von oral verabreichten Medikamenten verändern würde.
2. Vorgeschichte oder Symptome einer neurosensorischen Netzhautablösung, einer zentralen serösen Chorioretinopathie, eines retinalen Venenverschlusses oder einer neovaskulären Makuladegeneration.
3. Patienten werden von der Studie ausgeschlossen, wenn derzeit bekannt ist, dass sie einen der folgenden Risikofaktoren für Augentoxizität aufweisen: (a) Vorgeschichte oder anhaltende seröse Retinopathie; (b) Anamnese eines retinalen Venenverschlusses (RVO)

Ausschlusskriterien für den Atezolizumab + Ipatasertib-Arm

1. Unfähigkeit, Medikamente zu schlucken oder Malabsorptionszustand, der die Aufnahme von oral verabreichten Medikamenten verändern würde.
2. Klinisch signifikante Anomalien des Glukosestoffwechsels
3. Vorgeschichte oder aktive entzündliche Darmerkrankung (z. B. Morbus Crohn und Colitis ulcerosa) oder aktive Darmentzündung (z. B. Divertikulitis).
4. Behandlung mit starken CYP3A-Inhibitoren oder starken CYP3A-Induktoren innerhalb von 2 Wochen oder 5 Eliminationshalbwertszeiten, je nachdem, welcher Zeitraum länger ist, vor Beginn der Studienmedikation.

Ausschlusskriterien für den Atezolizumab + Cobimetinib + Bevacizumab-Arm

1. Unfähigkeit, Medikamente zu schlucken oder Malabsorptionszustand, der die Aufnahme von oral verabreichten Medikamenten verändern würde.
2. Bekannte Vorgeschichte oder Symptome einer neurosensorischen Netzhautablösung, einer zentralen serösen Chorioretinopathie, eines retinalen Venenverschlusses oder einer neovaskulären Makuladegeneration.
3. Patienten werden von der Studie ausgeschlossen, wenn bekannt ist, dass sie einen der folgenden Risikofaktoren für Augentoxizität aufweisen: (a) Vorgeschichte oder anhaltende seröse Retinopathie; (b) Anamnese eines retinalen Venenverschlusses (RVO)
4. Unkontrollierte Hypertonie, definiert durch einen systolischen Druck > 150 mmHg und/oder einen diastolischen Druck > 110 mmHg, mit oder ohne blutdrucksenkende Medikation Patienten mit anfänglichen Blutdruckerhöhungen sind geeignet, wenn die Einleitung oder Anpassung einer blutdrucksenkenden Medikation den Blutdruck senkt, um die Aufnahmekriterien zu erfüllen.
5. Vorgeschichte von Schlaganfall oder transitorischer ischämischer Attacke innerhalb von 6 Monaten vor Randomisierung
6. Klinisch signifikante periphere Gefäßerkrankung (z. B. Aortenaneurysma, das eine chirurgische Reparatur erfordert, oder kürzlich aufgetretene periphere arterielle Thrombose) innerhalb von 6 Monaten vor der Randomisierung
7. Anamnese von Bauchfistel, Magen-Darm-Perforation oder intraabdominellem Abszess innerhalb von 6 Monaten vor Randomisierung.
8. Hämoptyse in der Anamnese (≥ 1/2 Teelöffel hellrotes Blut pro Episode) oder andere schwere Blutungen oder ein Blutungsrisiko (gastrointestinale Blutungen in der Vorgeschichte, Magen-Darm-Geschwüre usw.) innerhalb von 1 Monat vor der Randomisierung.
9. Patienten, die sich innerhalb von 28 Tagen vor C1 D1 einer größeren Operation unterzogen haben (oder bei denen die Operationswunden nicht verheilt sind).