Preoperatiiviset immunoterapian yhdistelmästrategiat rintasyövässä (ECLIPSE)

Sisällyttämiskriteerit:

1. Halukas ja kykenevä antamaan kirjallinen tietoinen suostumus ennen opiskelua
2. Nainen ≥ 18-vuotias
3. Eastern Cooperative Oncology Groupin (ECOG) suorituskyvyn tila 0–21
4. Histologisesti vahvistettu leikattavissa oleva primaarinen rintasyöpä
5. Kaiken kokoinen tunnusteltavissa oleva rintakasvain tai kasvain, jonka ultraääni-/magneettikuvaus on ≥ 1 cm tai mammografia
6. ER+-kasvaimet määritellään tuumoreiksi, joissa ≥1 % kasvainsoluista on positiivisia ER:lle IHC-värjäyksessä tai IHC-pistemäärä (Allred) on ≥ 3
7. HER2-negatiiviset kasvaimet määritelty 0, 1+ tai 2+ intensiteetiksi IHC:ssä, eikä näyttöä HER2-geenin monistumisesta ISH:ssa.
8. Potilaat, joilla on joko: (a) Luminaalinen B-rintasyöpä, joka määritellään korkeaksi Ki67-arvoksi ≥20 % ja/tai histologinen aste 3 ja/tai Luminaalinen B PAM50-määrityksen mukaan tai (b) ei-luminaalinen B-rintasyöpä
9. Riittävä hematologinen ja pääteelinten toiminta 28 päivän sisällä ennen ensimmäistä tutkimushoitoa
10. Hedelmällisessä iässä olevat potilaat ovat kelpoisia, jos heillä on negatiivinen seerumin tai virtsan raskaustesti 14 päivän kuluessa tutkimushoidon 1. päivän 1. syklistä, mieluiten mahdollisimman lähellä ensimmäistä annosta. Potilaiden on suostuttava käyttämään asianmukaista ehkäisyä, joka määritellään sellaisiksi menetelmiksi, joiden epäonnistumisprosentti on < 1 % vuodessa (kierukka, suun kautta otettava ehkäisyvalmiste, ihonalainen implantti ja kaksoiseste (ehkäisysienellä varustettu kondomi tai pessaari) alkaen 14 päivää ennen ensimmäinen tutkimuslääkeannos ja 5 kuukautta viimeisen tutkimuslääkkeen annoksen jälkeen.
11. Kyky noudattaa protokollaa
12. Edustavia formaliinilla kiinnitettyjä parafiiniin upotettuja (FFPE) rintakasvainnäytteitä ja niihin liittyvää patologiaraporttia, joiden on todettu olevan saatavilla ja riittävät keskustestaukseen TAI kasvain, josta voidaan saada biopsia.

Poissulkemiskriteerit:

1. Tulehduksellinen rintasyöpä
2. Hormonikorvaushoidon samanaikainen käyttö (HRT-käyttäjien on lopetettava hormonikorvaushoito vähintään 28 päivää ennen diagnostisen biopsian ottamista).
3. Aiempi systeeminen tai paikallinen hoito tällä hetkellä tutkittavana olevan uuden primaarisen rintasyövän hoitoon (mukaan lukien leikkaus, sädehoito, sytotoksiset ja endokriiniset hoidot); aiempi hoito aiemmasta rintasyövästä tai muusta kasvaimesta on sallittu, kunhan se on suoritettu ≥ 1 vuosi ennen 1. päivän sykliä 1.
4. Aiempi systeeminen hoito muihin kasvaimiin vuoden sisällä ennen satunnaistamista.
5. Potilaat, joille on aiemmin tehty allogeeninen kantasolu- tai kiinteä elinsiirto.
6. Aiempi hoito CD137-agonisteilla, AKT-estäjillä, anti-CTLA-4:llä, anti-ohjelmoidulla kuolemalla-1:llä (PD-1) tai anti-PD-L1-terapeuttisella vasta-aineella tai reittiin kohdistavilla aineilla.
7. Potilaat eivät saa olla saaneet suun kautta tai suonensisäisesti steroideja 14 päivään ennen tutkimukseen tuloa; inhaloitavien kortikosteroidien, fysiologisten glukokortikoidien korvausannosten (eli lisämunuaisen vajaatoiminnan hoitoon) ja mineralokortikoidien (esim. fludrokortisoni) on sallittu.
8. Sai terapeuttisia oraalisia tai suonensisäisiä antibiootteja 14 päivän sisällä ennen satunnaistamista (potilaat, jotka saavat profylaktisia antibiootteja (esim. virtsatieinfektion tai kroonisen obstruktiivisen keuhkosairauden ehkäisyyn), ovat kelvollisia).
9. Elävän, heikennetyn rokotteen (esim. FluMist®) antaminen 28 päivän sisällä ennen satunnaistamista, hoitoa tai 5 kuukauden sisällä viimeisen atetsolitsumabiannoksen jälkeen.
10. Hoito systeemisillä immunostimulatorisilla aineilla (mukaan lukien interferonit tai interleukiini [IL]-2, mutta ei niihin rajoittuen) 28 päivän tai viiden lääkkeen puoliintumisajan kuluessa, sen mukaan, kumpi on lyhyempi, ennen rekisteröintiä.
11. Aiempi autoimmuunisairaus, mukaan lukien mutta rajoittumatta myasthenia gravis, myosiitti, autoimmuunihepatiitti, systeeminen lupus erythematosus, nivelreuma, tulehduksellinen suolistosairaus, antifosfolipidioireyhtymään liittyvä verisuonitukos, Wegenerin granulomatoosi, Sjögrenin oireyhtymä, Guillain-Barrén oireyhtymä, Guillain-Barrén oireyhtymä, multippeli tai glomerulonefriitti. Potilaat, joilla on autoimmuuniperäinen kilpirauhasen vajaatoiminta ja jotka saavat vakaan annoksen kilpirauhasen korvaushoitoa, voivat olla kelvollisia tutkimukseen lääkärin kanssa käydyn keskustelun jälkeen.
12. Aiempi idiopaattinen keuhkofibroosi (mukaan lukien keuhkotulehdus tai interstitiaalinen keuhkosairaus), lääkkeiden aiheuttama keuhkokuume, organisoiva keuhkokuume (eli keuhkoputkentulehdus, kryptogeeninen organisoituva keuhkokuume) tai näyttöä aktiivisesta keuhkotulehduksesta seulonnassa rintakehän CT-skannauksessa (säteilykeuhkotulehduksen historia säteilyssä kenttä (fibroosi) on sallittu).
13. HIV-infektion historia
14. Tunnettu aktiivinen hepatiittiinfektio (määritelty positiiviseksi hepatiitti B -pinta-antigeeni [HBsAg]-testi seulonnassa) tai hepatiitti C. Potilaat, joilla on aiemmin ollut hepatiitti B -virusinfektio (HBV) tai parantunut HBV-infektio (määritelty, jos HBsAg-testi on negatiivinen ja positiivinen vasta-aine hepatiitti B -ydinantigeenille [anti-HBc] -vasta-ainetesti) ovat kelvollisia. Potilaat, jotka ovat positiivisia hepatiitti C -viruksen (HCV) vasta-aineille, ovat kelvollisia vain, jos polymeraasiketjureaktio (PCR) on negatiivinen HCV-RNA:lle.
15. Aktiivinen tuberkuloosi
16. Aiemmat vakavat allergiset, anafylaktiset tai muut yliherkkyysreaktiot kimeerisille tai humanisoiduille vasta-aineille tai fuusioproteiineille
17. Tunnettu yliherkkyys tai allergia kiinanhamsterin munasarjasoluissa tuotetuille biofarmaseuttisille aineille tai jollekin atetsolitsumabivalmisteen komponentille.
18. Mikä tahansa muu sairaus, aineenvaihduntahäiriö, fyysisen tutkimuksen löydös tai kliinisen laboratorion löydös, joka tutkijan mielestä antaa aihetta epäillä sairautta tai tilaa, joka on vasta-aiheinen tutkimuslääkkeen käytölle, voi vaikuttaa tulosten tulkintaan, saada potilas hoidon komplikaatioiden riski tai häiritsee tietoisen suostumuksen saamista.
19. Psykologiset, perheeseen liittyvät, sosiologiset tai maantieteelliset olosuhteet, jotka eivät salli tutkimusprotokollan noudattamista.
20. Samanaikainen hoito muiden kokeellisten lääkkeiden kanssa tai osallistuminen toiseen kliiniseen tutkimukseen terapeuttisessa tarkoituksessa 28 päivän sisällä ennen satunnaistamista.
21. Raskaana olevat ja imettävät naispotilaat.
22. Suuri kirurginen toimenpide 4 viikon sisällä ennen satunnaistamista tai suuren kirurgisen toimenpiteen tarpeellisuuden ennakointi tutkimuksen aikana muulle kuin diagnoosille.
23. Muut pahanlaatuiset kasvaimet kuin rintasyöpä 5 vuoden aikana ennen sykliä 1, päivää 1, lukuun ottamatta niitä, joilla on merkityksetön metastaasin tai kuoleman riski ja joita on hoidettu odotetulla parantavalla tuloksella (kuten riittävästi hoidettu kohdunkaulan, tyvi- tai levyepiteelisyöpä in situ solu-ihosyöpä tai ductal carsinooma in situ hoidettu kirurgisesti parantavalla tarkoituksella)
24. Vakavat infektiot 28 päivän sisällä ennen tutkimukseen ilmoittautumista, mukaan lukien mutta ei rajoittuen sairaalahoitoon infektion, bakteremian tai vaikean keuhkokuumeen vuoksi.
25. Merkittävä sydän- ja verisuonisairaus, kuten oireinen sydämen vajaatoiminta, New York Heart Associationin sydänsairaus (luokka II tai suurempi LVEF < 50 % joko ECHO:n tai MUGAn mukaan), sydäninfarkti 3 kuukauden sisällä ennen ilmoittautumista, vaikea sydämen rytmihäiriö, joka vaatii lääkitystä tai vakavat johtumishäiriöt, epästabiilit rytmihäiriöt, akuutit sepelvaltimon oireyhtymät (mukaan lukien epästabiili angina pectoris) tai sepelvaltimon angioplastia/stentointi/ohitusleikkaus viimeisten 6 kuukauden aikana.
26. Potilaat, joilla on hallitsematon tyypin 1 diabetes mellitus. Tyypin 1 diabetesta sairastavat potilaat, joita pidetään hallinnassa vakaalla insuliinihoidolla, ovat kelvollisia.
27. Todisteet verenvuotodiateesista tai koagulopatiasta.

Poissulkemiskriteerit atetsolitsumabi + kobimetinibihaaralle

1. Kyvyttömyys niellä lääkkeitä tai imeytymishäiriö, joka muuttaa suun kautta annettavien lääkkeiden imeytymistä.
2. Aiempi verkkokalvon neurosensorinen irtauma tai sen oireet, sentraalinen seroottinen korioretinopatia, verkkokalvon laskimotukos tai neovaskulaarinen silmänpohjan rappeuma.
3. Potilaat suljetaan pois tutkimuksesta, jos heillä tiedetään tällä hetkellä olevan jokin seuraavista silmätoksisuuden riskitekijöistä: (a) Aiempi tai meneillään oleva seroottinen retinopatia; (b) Verkkokalvon laskimotukoksen historia (RVO)

Poissulkemiskriteerit atetsolitsumabi + ipatasertibi -haaralle

1. Kyvyttömyys niellä lääkkeitä tai imeytymishäiriö, joka muuttaa suun kautta annettavien lääkkeiden imeytymistä.
2. Kliinisesti merkittävät glukoosiaineenvaihdunnan poikkeavuudet
3. Aiempi tai aktiivinen tulehduksellinen suolistosairaus (esim. Crohnin tauti ja haavainen paksusuolitulehdus) tai aktiivinen suolistosairaus (esim. divertikuliitti).
4. Hoito vahvoilla CYP3A:n estäjillä tai vahvoilla CYP3A:n indusoijilla 2 viikon tai 5 lääkkeen eliminaation puoliintumisajan kuluessa, riippuen siitä kumpi on pidempi, ennen tutkimuslääkkeen aloittamista.

Poissulkemiskriteerit Atezolitsumab + Cobimetinib + Bevasitsumab -haaralle

1. Kyvyttömyys niellä lääkkeitä tai imeytymishäiriö, joka muuttaa suun kautta annettavien lääkkeiden imeytymistä.
2. Tunnettu neurosensorinen verkkokalvon irtauma tai sen oireet, keskushermostoinen korioretinopatia, verkkokalvon laskimotukos tai neovaskulaarinen silmänpohjan rappeuma.
3. Potilaat suljetaan pois tutkimuksesta, jos heillä tiedetään olevan jokin seuraavista silmätoksisuuden riskitekijöistä: (a) Aiempi tai meneillään oleva seroottinen retinopatia; (b) Verkkokalvon laskimotukoksen historia (RVO)
4. Hallitsematon verenpaine, jonka systolinen paine > 150 mmHg ja/tai diastolinen paine > 110 mmHg, verenpainelääkityksen kanssa tai ilman Potilaat, joiden verenpaine on alussa kohonnut, ovat kelvollisia, jos verenpainelääkityksen aloittaminen tai säätäminen alentaa verenpainetta niin, että se täyttää pääsykriteerit.
5. Aiemmin aivohalvaus tai ohimenevä iskeeminen kohtaus 6 kuukauden sisällä ennen satunnaistamista
6. Kliinisesti merkittävä perifeerinen verisuonisairaus (esim. kirurgista korjausta vaativa aortan aneurysma tai äskettäinen ääreisvaltimotromboosi) 6 kuukauden sisällä ennen satunnaistamista
7. Anamneesissa vatsan fisteli, maha-suolikanavan perforaatio tai vatsansisäinen absessi 6 kuukauden aikana ennen satunnaistamista.
8. Verenvuoto (≥ 1/2 teelusikallista kirkkaan punaista verta jaksoa kohden) tai muu vakava verenvuoto tai verenvuodon riski (ruoansulatuskanavan verenvuodot, maha-suolikanavan haavaumat jne.) kuukauden aikana ennen satunnaistamista.
9. Potilaat, joille on tehty suuri leikkaus (tai joissa kirurgiset haavat eivät ole parantuneet) 28 päivän sisällä ennen C1 D1:tä.