Præoperativ immunterapi kombinationsstrategier i brystkræft (ECLIPSE)

Inklusionskriterier:

1. Villig og i stand til at give skriftligt informeret samtykke inden studiestart
2. Kvinde ≥ 18 år
3. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) præstationsstatus 0 til 21
4. Histologisk bekræftet operabel primær brystkræft
5. Palpabel brysttumor af enhver størrelse eller tumor med en ultralyds-/MR-størrelse på ≥ 1 cm eller mammografi
6. ER+-tumorer defineret som tumorer med ≥1 % af tumorcellerne positive for ER på IHC-farvning eller en IHC-score (Allred) på ≥ 3
7. HER2-negative tumorer defineret som 0, 1+ eller 2+ intensitet på IHC og ingen tegn på amplifikation af HER2 genet på ISH.
8. Patienter med enten: (a) Luminal B-brystkræft defineret som: høj Ki67 defineret som ≥20 % og/eller histologisk grad 3 og/eller Luminal B ifølge PAM50-assay eller (b) Ikke-Luminal B-brystkræft
9. Tilstrækkelig hæmatologisk funktion og slutorganfunktion inden for 28 dage før den første undersøgelsesbehandling
10. Patienter i den fødedygtige alder er berettigede, forudsat at de har en negativ serum- eller uringraviditetstest inden for 14 dage efter dag 1 cyklus 1 af undersøgelsesbehandlingen, helst så tæt på den første dosis som muligt. Patienterne skal acceptere at bruge passende prævention, defineret som de metoder med en fejlrate på < 1 % om året (spiral, oral prævention, subdermalt implantat og dobbeltbarriere (kondom med præventionssvamp eller præventions-pessar) begyndende 14 dage før første dosis af forsøgslægemidlet og i 5 måneder efter den sidste dosis af forsøgsproduktet.
11. Evne til at overholde protokollen
12. Repræsentative formalinfikserede paraffinindlejrede (FFPE) brysttumorprøver med en tilhørende patologirapport, der er fastslået at være tilgængelig og tilstrækkelig til central test ELLER tumor tilgængelig for biopsi.

Ekskluderingskriterier:

1. Inflammatorisk brystkræft
2. Samtidig brug af HRT (HRT-brugere skal stoppe HRT mindst 28 dage før den diagnostiske baseline-biopsi tages).
3. Tidligere systemisk eller lokal behandling for den nye primære brystkræft, der i øjeblikket er under undersøgelse (herunder kirurgi, strålebehandling, cytotoksiske og endokrine behandlinger); forudgående behandling for tidligere brystkræft eller andre neoplasmer er tilladt, så længe den blev afsluttet ≥1 år før dag 1 cyklus 1.
4. Tidligere systemisk behandling for andre neoplasmer inden for 1 år før randomisering.
5. Patienter med tidligere allogen stamcelle- eller solidorgantransplantation.
6. Tidligere behandling med CD137-agonister, AKT-hæmmere, anti-CTLA-4, anti-programmeret død-1 (PD-1) eller anti-PD-L1 terapeutiske antistof eller pathway-targeting-midler.
7. Patienter må ikke have haft orale eller IV steroider i 14 dage før studiestart; brugen af ​​inhalerede kortikosteroider, fysiologiske erstatningsdoser af glukokortikoider (dvs. ved binyrebarkinsufficiens) og mineralokortikoider (f.eks. fludrocortison) er tilladt.
8. Modtaget terapeutiske orale eller intravenøse antibiotika inden for 14 dage før randomisering (patienter, der modtager profylaktisk antibiotika (f.eks. til forebyggelse af en urinvejsinfektion eller kronisk obstruktiv lungesygdom) er kvalificerede).
9. Administration af en levende, svækket vaccine (f.eks. FluMist®) inden for 28 dage før randomisering, behandling eller inden for 5 måneder efter den sidste dosis atezolizumab.
10. Behandling med systemiske immunstimulerende midler (herunder, men ikke begrænset til, interferoner eller interleukin [IL] -2) inden for 28 dage eller fem halveringstider af lægemidlet, alt efter hvad der er kortest, før tilmelding.
11. Anamnese med autoimmun sygdom, herunder, men ikke begrænset til, myasthenia gravis, myositis, autoimmun hepatitis, systemisk lupus erythematosus, rheumatoid arthritis, inflammatorisk tarmsygdom, vaskulær trombose forbundet med antiphospholipid syndrom, Wegeners granulomatose, Sjögrens syndrom, gulerréitis syndrom, multikulær syndrom, gulerreitis, eller glomerulonefritis. Patienter med autoimmunrelateret hypothyroidisme i en stabil dosis af thyreoideasubstitutionsterapi kan være berettiget til undersøgelsen efter drøftelse med den medicinske monitor.
12. Anamnese med idiopatisk lungefibrose (inklusive lungebetændelse eller interstitiel lungesygdom), lægemiddelinduceret lungebetændelse, organiserende lungebetændelse (dvs. bronchiolitis obliterans, kryptogene organiserende lungebetændelse) eller tegn på aktiv lungebetændelse ved screening af CT-scanning af thorax i strålebehandling ( felt (fibrose) er tilladt).
13. Anamnese med HIV-infektion
14. Kendt aktiv hepatitisinfektion (defineret som at have en positiv hepatitis B overfladeantigen [HBsAg] test ved screening) eller hepatitis C. Patienter med tidligere hepatitis B virus (HBV) infektion eller løst HBV infektion (defineret som havende en negativ HBsAg test og en positiv antistof mod hepatitis B kerneantigen [anti-HBc] antistoftest) er kvalificerede. Patienter, der er positive for hepatitis C-virus (HCV)-antistof, er kun kvalificerede, hvis polymerasekædereaktion (PCR) er negativ for HCV-RNA.
15. Aktiv tuberkulose
16. Anamnese med alvorlige allergiske, anafylaktiske eller andre overfølsomhedsreaktioner over for kimære eller humaniserede antistoffer eller fusionsproteiner
17. Kendt overfølsomhed eller allergi over for biofarmaceutiske midler produceret i ovarieceller fra kinesisk hamster eller enhver komponent i atezolizumab-formuleringen.
18. Enhver anden sygdom, metabolisk dysfunktion, fysisk undersøgelse eller klinisk laboratoriefund, der efter investigators mening giver begrundet mistanke om en sygdom eller tilstand, der kontraindikerer brugen af ​​et forsøgslægemiddel, kan påvirke fortolkningen af ​​resultaterne, gøre patienten i høj risiko for behandlingskomplikationer eller forstyrrer indhentning af informeret samtykke.
19. Psykologiske, familiære, sociologiske eller geografiske forhold, der ikke tillader overholdelse af undersøgelsesprotokollen.
20. Samtidig behandling med andre eksperimentelle lægemidler eller deltagelse i et andet klinisk forsøg med terapeutisk hensigt inden for 28 dage før randomisering.
21. Gravide og ammende kvindelige patienter.
22. Større kirurgisk indgreb inden for 4 uger før randomisering eller forventning om behov for et større kirurgisk indgreb i løbet af undersøgelsen, bortset fra diagnose.
23. Andre maligniteter end brystkræft inden for 5 år før cyklus 1, dag 1, med undtagelse af dem med en ubetydelig risiko for metastaser eller død og behandlet med forventet helbredende udfald (såsom tilstrækkeligt behandlet carcinom in situ i livmoderhalsen, basal eller pladecelle) cellehudkræft eller duktalt karcinom in situ behandlet kirurgisk med helbredende hensigt)
24. Alvorlige infektioner inden for 28 dage før optagelse i undersøgelsen, herunder, men ikke begrænset til, hospitalsindlæggelse for komplikationer af infektion, bakteriæmi eller svær lungebetændelse.
25. Signifikant kardiovaskulær sygdom, såsom historie med symptomatisk kongestiv hjertesvigt New York Heart Association hjertesygdom (klasse II eller højere med en LVEF <50 % ved enten ECHO eller MUGA), myokardieinfarkt inden for 3 måneder før tilmelding, alvorlig hjertearytmi, der kræver medicin eller alvorlige ledningsabnormiteter, ustabile arytmier, akutte koronare syndromer (inklusive ustabil angina) eller historie med koronar angioplastik/stenting/bypasstransplantation inden for de seneste 6 måneder.
26. Patienter med ukontrolleret type 1 diabetes mellitus. Patienter med type 1-diabetes kontrolleret på et stabilt insulinregime er kvalificerede.
27. Tegn på blødende diatese eller koagulopati.

Eksklusionskriterier for Atezolizumab + Cobimetinib-armen

1. Manglende evne til at sluge medicin eller malabsorptionstilstand, der ville ændre absorptionen af ​​oralt administreret medicin.
2. Anamnese med eller symptomer på neurosensorisk nethindeløsning, central serøs chorioretinopati, retinal veneokklusion eller neovaskulær makuladegeneration.
3. Patienter vil blive udelukket fra undersøgelsen, hvis de i øjeblikket vides at have en af ​​følgende risikofaktorer for okulær toksicitet: (a) Anamnese med eller igangværende serøs retinopati; (b) Anamnese med retinal veneokklusion (RVO)

Eksklusionskriterier for Atezolizumab + Ipatasertib-armen

1. Manglende evne til at sluge medicin eller malabsorptionstilstand, der ville ændre absorptionen af ​​oralt administreret medicin.
2. Klinisk signifikante abnormiteter i glukosemetabolismen
3. Anamnese med eller aktiv inflammatorisk tarmsygdom (f.eks. Crohns sygdom og colitis ulcerosa) eller aktiv tarmbetændelse (f.eks. diverticulitis).
4. Behandling med stærke CYP3A-hæmmere eller stærke CYP3A-inducere inden for 2 uger eller 5 lægemiddel-elimineringshalveringstider, alt efter hvad der er længst, før påbegyndelse af forsøgslægemidlet.

Eksklusionskriterier for Atezolizumab + Cobimetinib + Bevacizumab arm

1. Manglende evne til at sluge medicin eller malabsorptionstilstand, der ville ændre absorptionen af ​​oralt administreret medicin.
2. Kendt historie eller symptomer på neurosensorisk nethindeløsning, central serøs chorioretinopati, retinal veneokklusion eller neovaskulær makuladegeneration.
3. Patienter vil blive udelukket fra undersøgelsen, hvis de vides at have en af ​​følgende risikofaktorer for okulær toksicitet: (a) Anamnese med eller igangværende serøs retinopati; (b) Anamnese med retinal veneokklusion (RVO)
4. Ukontrolleret hypertension defineret ved systolisk tryk > 150 mmHg og/eller diastolisk tryk > 110 mmHg, med eller uden antihypertensiv medicin Patienter med initiale blodtryksforhøjelser er berettigede, hvis initiering eller justering af antihypertensiv medicin sænker blodtrykket for at opfylde adgangskriterierne.
5. Anamnese med slagtilfælde eller forbigående iskæmisk anfald inden for 6 måneder før randomisering
6. Klinisk signifikant perifer vaskulær sygdom (f.eks. aortaaneurisme, der kræver kirurgisk reparation eller nylig perifer arteriel trombose) inden for 6 måneder før randomisering
7. Anamnese med abdominal fistel, gastrointestinal perforation eller intraabdominal absces inden for 6 måneder før randomisering.
8. Anamnese med hæmoptyse (≥ 1/2 teskefuld lyse rødt blod pr. episode) eller anden alvorlig blødning eller risiko for blødning (mave-tarm-historie med blødninger, mavesår osv.) inden for 1 måned før randomisering.
9. Patienter, der har fået foretaget en større operation (eller hvor operationssår ikke er helet) inden for 28 dage før C1 D1.