Preoperativa kombinationsstrategier för immunterapi vid bröstcancer (ECLIPSE)

Inklusionskriterier:

1. Villig och kan ge skriftligt informerat samtycke innan studiestart
2. Kvinna ≥ 18 år
3. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestationsstatus 0 till 21
4. Histologiskt bekräftad opererbar primär bröstcancer
5. Palpbar brösttumör av valfri storlek, eller tumör med en ultraljuds-/MR-storlek på ≥ 1 cm eller mammografi
6. ER+-tumörer definierade som tumörer med ≥1 % av tumörcellerna positiva för ER på IHC-färgning eller en IHC-poäng (Allred) på ≥ 3
7. HER2-negativa tumörer definierade som 0, 1+ eller 2+ intensitet på IHC och inga tecken på amplifiering av HER2-genen på ISH.
8. Patienter med antingen: (a) Luminal B-bröstcancer definierad som: hög Ki67 definierad som ≥20 % och/eller histologisk grad 3 och/eller Luminal B enligt PAM50-analys eller (b) Icke-Luminal B-bröstcancer
9. Tillräcklig hematologisk funktion och ändorgansfunktion inom 28 dagar före den första studiebehandlingen
10. Patienter i fertil ålder är berättigade förutsatt att de har ett negativt serum- eller uringraviditetstest inom 14 dagar efter dag 1, cykel 1 av studiebehandlingen, helst så nära den första dosen som möjligt. Patienterna måste gå med på att använda adekvat preventivmedel, definierat som de metoder med en misslyckandefrekvens på < 1 % per år (spiral, p-piller, subdermalt implantat och dubbelbarriär (kondom med preventivsvamp eller preventivmedel) med början 14 dagar före första dosen av studieläkemedlet och i 5 månader efter den sista dosen av försöksprodukten.
11. Förmåga att följa protokollet
12. Representativa formalinfixerade paraffininbäddade (FFPE) brösttumörprover med en tillhörande patologirapport som fastställs vara tillgängliga och tillräckliga för central testning ELLER tumör tillgänglig för biopsi.

Exklusions kriterier:

1. Inflammatorisk bröstcancer
2. Samtidig användning av HRT (HRT-användare måste avbryta HRT minst 28 dagar innan den diagnostiska baslinjebiopsien tas).
3. Tidigare systemisk eller lokal behandling för den nya primära bröstcancer som för närvarande undersöks (inklusive kirurgi, strålbehandling, cytotoxiska och endokrina behandlingar); tidigare behandling för tidigare bröstcancer eller andra neoplasmer är tillåten så länge som den avslutades ≥1 år före dag 1, cykel 1.
4. Tidigare systemisk behandling för andra neoplasmer inom 1 år före randomisering.
5. Patienter med tidigare allogen stamcells- eller solida organtransplantation.
6. Tidigare behandling med CD137-agonister, AKT-hämmare, anti-CTLA-4, anti-programmerad död-1 (PD-1), eller anti-PD-L1 terapeutiska antikroppar eller vägmålinriktade medel.
7. Patienter får inte ha haft orala eller IV steroider under 14 dagar före studiestart; användning av inhalerade kortikosteroider, fysiologiska ersättningsdoser av glukokortikoider (d.v.s. för binjurebarksvikt) och mineralkortikoider (t.ex. fludrokortison) är tillåtet.
8. Fick terapeutiska orala eller intravenösa antibiotika inom 14 dagar före randomisering (patienter som får profylaktisk antibiotika (t.ex. för att förebygga en urinvägsinfektion eller kronisk obstruktiv lungsjukdom) är berättigade).
9. Administrering av ett levande, försvagat vaccin (t.ex. FluMist®) inom 28 dagar före randomisering, behandling eller inom 5 månader efter den sista dosen av atezolizumab.
10. Behandling med systemiska immunstimulerande medel (inklusive men inte begränsat till interferoner eller interleukin [IL] -2) inom 28 dagar eller fem halveringstider av läkemedlet, beroende på vilket som är kortast, före registrering.
11. Historik av autoimmun sjukdom inklusive men inte begränsat till myasthenia gravis, myosit, autoimmun hepatit, systemisk lupus erythematosus, reumatoid artrit, inflammatorisk tarmsjukdom, vaskulär trombos associerad med antifosfolipidsyndrom, Wegeners granulomatos, Sjögrens syndrom, gulerréit syndrom, multipelinflammation, eller glomerulonefrit. Patienter med autoimmunrelaterad hypotyreos på en stabil dos av sköldkörtelersättningsterapi kan vara berättigade till studien efter diskussion med den medicinska monitorn.
12. Historik av idiopatisk lungfibros (inklusive pneumonit eller interstitiell lungsjukdom), läkemedelsinducerad pneumonit, organiserande lunginflammation (d.v.s. bronkiolit obliterans, kryptogen organiserande lunginflammation) eller tecken på aktiv pneumonit vid screening av CT-scanning av bröstkorgen vid strålning (Histronitis). fält (fibros) är tillåtet).
13. Historik om HIV-infektion
14. Känd aktiv hepatitinfektion (definierad som att ha ett positivt hepatit B-ytantigen [HBsAg]-test vid screening) eller hepatit C. Patienter med tidigare hepatit B-virus (HBV)-infektion eller löst HBV-infektion (definierad som att ha ett negativt HBsAg-test och ett positivt antikropp mot hepatit B kärnantigen [anti-HBc] antikroppstest) är berättigade. Patienter som är positiva för antikropp mot hepatit C-virus (HCV) är endast berättigade om polymeraskedjereaktion (PCR) är negativ för HCV-RNA.
15. Aktiv tuberkulos
16. Anamnes med allvarliga allergiska, anafylaktiska eller andra överkänslighetsreaktioner mot chimära eller humaniserade antikroppar eller fusionsproteiner
17. Känd överkänslighet eller allergi mot bioläkemedel som produceras i äggstocksceller från kinesisk hamster eller någon komponent i atezolizumabformuleringen.
18. Varje annan sjukdom, metabol dysfunktion, fynd av fysisk undersökning eller kliniskt laboratoriefynd som, enligt utredarens uppfattning, ger rimlig misstanke om en sjukdom eller tillstånd som kontraindicerar användningen av ett prövningsläkemedel, kan påverka tolkningen av resultaten, göra patienten löper hög risk för behandlingskomplikationer eller stör erhållandet av informerat samtycke.
19. Psykologiska, familjära, sociologiska eller geografiska förhållanden som inte tillåter efterlevnad av studieprotokollet.
20. Samtidig behandling med andra experimentella läkemedel eller deltagande i en annan klinisk prövning med terapeutisk avsikt inom 28 dagar före randomisering.
21. Gravida och ammande kvinnliga patienter.
22. Större kirurgiska ingrepp inom 4 veckor före randomisering eller förväntan om behov av ett större kirurgiskt ingrepp under studiens gång annat än för diagnos.
23. Andra maligniteter än bröstcancer inom 5 år före cykel 1, dag 1, med undantag för de med en försumbar risk för metastasering eller död och som behandlats med förväntat kurativt resultat (såsom adekvat behandlat karcinom in situ i livmoderhalsen, basal eller skivepitelcancer cellhudcancer eller duktalt karcinom in situ behandlad kirurgiskt med kurativ avsikt)
24. Allvarliga infektioner inom 28 dagar före inskrivning i studien inklusive men inte begränsat till sjukhusvistelse för komplikationer av infektion, bakteriemi eller svår lunginflammation.
25. Signifikant kardiovaskulär sjukdom, såsom historia av symtomatisk kongestiv hjärtsvikt New York Heart Association hjärtsjukdom (klass II eller högre med en LVEF <50 % av antingen ECHO eller MUGA), hjärtinfarkt inom 3 månader före inskrivning, allvarlig hjärtarytmi som kräver medicinering eller allvarliga överledningsstörningar, instabila arytmier, akuta kranskärlssyndrom (inklusive instabil angina) eller historia av kranskärlsplastik/stenting/bypasstransplantation inom de senaste 6 månaderna.
26. Patienter med okontrollerad typ 1-diabetes mellitus. Patienter med typ 1-diabetes som kontrolleras med en stabil insulinregim är berättigade.
27. Bevis på blödande diates eller koagulopati.

Uteslutningskriterier för Atezolizumab + Cobimetinib-armen

1. Oförmåga att svälja medicin eller malabsorptionstillstånd som skulle förändra absorptionen av oralt administrerade läkemedel.
2. Historik av eller symtom på neurosensorisk näthinneavlossning, central serös korioretinopati, retinal venocklusion eller neovaskulär makuladegeneration.
3. Patienter kommer att uteslutas från studien om de för närvarande är kända för att ha någon av följande riskfaktorer för okulär toxicitet: (a) Tidigare eller pågående serös retinopati; (b) Historik av retinal venocklusion (RVO)

Uteslutningskriterier för Atezolizumab + Ipatasertib-armen

1. Oförmåga att svälja medicin eller malabsorptionstillstånd som skulle förändra absorptionen av oralt administrerade läkemedel.
2. Kliniskt signifikanta abnormiteter i glukosmetabolismen
3. Historik med eller aktiv inflammatorisk tarmsjukdom (t.ex. Crohns sjukdom och ulcerös kolit) eller aktiv tarminflammation (t.ex. divertikulit).
4. Behandling med starka CYP3A-hämmare eller starka CYP3A-inducerare inom 2 veckor eller 5 läkemedelselimineringshalveringstider, beroende på vilken som är längre, innan studieläkemedlet påbörjas.

Uteslutningskriterier för Atezolizumab + Cobimetinib + Bevacizumab arm

1. Oförmåga att svälja medicin eller malabsorptionstillstånd som skulle förändra absorptionen av oralt administrerade läkemedel.
2. Känd historia eller symtom på neurosensorisk näthinneavlossning, central serös korioretinopati, retinal venocklusion eller neovaskulär makuladegeneration.
3. Patienter kommer att uteslutas från studien om de är kända för att ha någon av följande riskfaktorer för okulär toxicitet: (a) Tidigare eller pågående serös retinopati; (b) Historik av retinal venocklusion (RVO)
4. Okontrollerad hypertoni definierad av systoliskt tryck > 150 mmHg och/eller diastoliskt tryck > 110 mmHg, med eller utan blodtryckssänkande medicin Patienter med initiala blodtryckshöjningar är berättigade om initiering eller justering av antihypertensiv medicin sänker blodtrycket för att uppfylla inträdeskriterierna.
5. Anamnes med stroke eller övergående ischemisk attack inom 6 månader före randomisering
6. Kliniskt signifikant perifer kärlsjukdom (t.ex. aortaaneurysm som kräver kirurgisk reparation eller nyligen perifer arteriell trombos) inom 6 månader före randomisering
7. Anamnes med bukfistel, gastrointestinal perforation eller intraabdominal abscess inom 6 månader före randomisering.
8. Anamnes med hemoptys (≥ 1/2 tesked ljusrött blod per episod) eller annan allvarlig blödning eller risk för blödning (gastrointestinal historia av blödningar, magsår etc.) inom 1 månad före randomisering.
9. Patienter som har genomgått en större operation (eller där operationssår inte har läkt) inom 28 dagar före C1 D1.