Combinatiestrategieën voor preoperatieve immunotherapie bij borstkanker (ECLIPSE)

Inclusiecriteria:

1. Bereid en in staat om schriftelijke geïnformeerde toestemming te geven voorafgaand aan deelname aan de studie
2. Vrouw ≥ 18 jaar
3. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) Prestatiestatus 0 tot 21
4. Histologisch bevestigde operabele primaire borstkanker
5. Voelbare borsttumor van elke grootte, of tumor met een echo / MRI-grootte van ≥ 1 cm of mammogram
6. ER+ tumoren gedefinieerd als tumoren met ≥1% van de tumorcellen positief voor ER op IHC-kleuring of een IHC-score (Allred) van ≥ 3
7. HER2-negatieve tumoren gedefinieerd als 0, 1+ of 2+ intensiteit op IHC en geen bewijs van amplificatie van het HER2-gen op ISH.
8. Patiënten met ofwel: (a) Luminal B borstkanker gedefinieerd als: hoge Ki67 gedefinieerd als ≥20% en/of histologische graad 3 en/of Luminal B volgens PAM50 assay of (b) Niet-luminaal B borstkanker
9. Adequate hematologische en eindorgaanfunctie binnen 28 dagen voorafgaand aan de eerste onderzoeksbehandeling
10. Patiënten die zwanger kunnen worden, komen in aanmerking op voorwaarde dat ze een negatieve zwangerschapstest in serum of urine hebben binnen 14 dagen na Dag 1 Cyclus 1 van de onderzoeksbehandeling, bij voorkeur zo dicht mogelijk bij de eerste dosis. Patiënten moeten ermee instemmen om adequate anticonceptie te gebruiken, gedefinieerd als die methoden met een faalpercentage van < 1% per jaar (spiraaltje, oraal anticonceptivum, subdermaal implantaat en dubbele barrière (condoom met anticonceptiespons of anticonceptiepessarium) vanaf 14 dagen vóór de eerste dosis onderzoeksgeneesmiddel en gedurende 5 maanden na de laatste dosis onderzoeksgeneesmiddel.
11. Mogelijkheid om te voldoen aan het protocol
12. Representatieve in formaline gefixeerde, in paraffine ingebedde (FFPE) borsttumormonsters met een bijbehorend pathologierapport waarvan is vastgesteld dat ze beschikbaar en voldoende zijn voor centraal testen OF tumor toegankelijk voor biopsie.

Uitsluitingscriteria:

1. Inflammatoire borstkanker
2. Gelijktijdig gebruik van HST (HST-gebruikers moeten minimaal 28 dagen voordat de diagnostische biopsie wordt genomen, stoppen met HST).
3. Eerdere systemische of lokale behandeling voor de nieuwe primaire borstkanker die momenteel wordt onderzocht (inclusief chirurgie, radiotherapie, cytotoxische en endocriene behandelingen); eerdere behandeling voor eerdere borstkanker of andere neoplasmata is toegestaan ​​zolang deze ≥1 jaar voorafgaand aan Dag 1 Cyclus 1 is voltooid.
4. Eerdere systemische behandeling voor andere neoplasmata binnen 1 jaar voorafgaand aan randomisatie.
5. Patiënten met eerdere allogene stamcel- of solide orgaantransplantatie.
6. Voorafgaande behandeling met CD137-agonisten, AKT-remmers, anti-CTLA-4, anti-programmed death-1 (PD-1) of anti-PD-L1 therapeutisch antilichaam of pathway-targeting middelen.
7. Patiënten mogen gedurende 14 dagen voorafgaand aan deelname aan het onderzoek geen orale of intraveneuze steroïden hebben gehad; het gebruik van inhalatiecorticosteroïden, fysiologische vervangingsdoses van glucocorticoïden (d.w.z. bij bijnierinsufficiëntie) en mineralocorticoïden (bv. fludrocortison) is toegestaan.
8. Therapeutische orale of intraveneuze antibiotica ontvangen binnen 14 dagen voorafgaand aan randomisatie (Patiënten die profylactische antibiotica krijgen (bijv. ter preventie van een urineweginfectie of chronische obstructieve longziekte) komen in aanmerking).
9. Toediening van een levend, verzwakt vaccin (bijv. FluMist®) binnen 28 dagen voorafgaand aan randomisatie, behandeling of binnen 5 maanden na de laatste dosis atezolizumab.
10. Behandeling met systemische immunostimulerende middelen (inclusief maar niet beperkt tot interferonen of interleukine [IL] -2) binnen 28 dagen of vijf halfwaardetijden van het geneesmiddel, afhankelijk van welke korter is, voorafgaand aan opname.
11. Voorgeschiedenis van auto-immuunziekte, inclusief maar niet beperkt tot myasthenia gravis, myositis, auto-immune hepatitis, systemische lupus erythematosus, reumatoïde artritis, inflammatoire darmziekte, vasculaire trombose geassocieerd met antifosfolipidensyndroom, Wegener-granulomatose, Sjögren-syndroom, Guillain-Barré-syndroom, multiple sclerose, vasculitis of glomerulonefritis. Patiënten met auto-immuungerelateerde hypothyreoïdie die een stabiele dosis schildkliervervangingstherapie krijgen, kunnen na overleg met de medische monitor in aanmerking komen voor het onderzoek.
12. Geschiedenis van idiopathische pulmonale fibrose (waaronder pneumonitis of interstitiële longziekte), door geneesmiddelen veroorzaakte pneumonitis, organiserende pneumonie (d.w.z. bronchiolitis obliterans, cryptogene organiserende pneumonie), of bewijs van actieve pneumonitis bij screening CT-thoraxscan (geschiedenis van stralingspneumonitis in de straling veld (fibrose) is toegestaan).
13. Geschiedenis van HIV-infectie
14. Bekende actieve hepatitis-infectie (gedefinieerd als een positieve hepatitis B-oppervlakteantigeen [HBsAg]-test bij screening) of hepatitis C. Patiënten met een eerdere infectie met het hepatitis B-virus (HBV) of een verdwenen HBV-infectie (gedefinieerd als een negatieve HBsAg-test en een positieve antilichaam tegen hepatitis B-kernantigeen [anti-HBc] antilichaamtest) komen in aanmerking. Patiënten die positief zijn voor antilichamen tegen het hepatitis C-virus (HCV) komen alleen in aanmerking als de polymerasekettingreactie (PCR) negatief is voor HCV-RNA.
15. Actieve tuberculose
16. Geschiedenis van ernstige allergische, anafylactische of andere overgevoeligheidsreacties op chimere of gehumaniseerde antilichamen of fusie-eiwitten
17. Bekende overgevoeligheid of allergie voor biofarmaceutica geproduceerd in eierstokcellen van Chinese hamsters of voor een bestanddeel van de formulering van atezolizumab.
18. Elke andere ziekte, metabole stoornis, lichamelijk onderzoek of klinische laboratoriumbevinding die naar de mening van de onderzoeker een redelijk vermoeden geeft van een ziekte of aandoening die een contra-indicatie vormt voor het gebruik van een onderzoeksgeneesmiddel, kan de interpretatie van de resultaten beïnvloeden, waardoor de patiënt met een hoog risico op behandelingscomplicaties of het verkrijgen van geïnformeerde toestemming belemmert.
19. Psychologische, familiale, sociologische of geografische omstandigheden die het niet mogelijk maken om het onderzoeksprotocol na te leven.
20. Gelijktijdige behandeling met andere experimentele geneesmiddelen of deelname aan een andere klinische studie met therapeutische bedoeling binnen 28 dagen voorafgaand aan randomisatie.
21. Zwangere en zogende vrouwelijke patiënten.
22. Grote chirurgische ingreep binnen 4 weken voorafgaand aan randomisatie of anticipatie op de noodzaak van een grote chirurgische ingreep in de loop van het onderzoek anders dan voor diagnose.
23. Maligniteiten anders dan borstkanker binnen 5 jaar voorafgaand aan cyclus 1, dag 1, met uitzondering van die met een verwaarloosbaar risico op metastase of overlijden en behandeld met verwachte curatieve uitkomst (zoals adequaat behandeld carcinoom in situ van de cervix, basaal of plaveiselcelcarcinoom cel huidkanker, of ductaal carcinoom in situ chirurgisch behandeld met curatieve bedoeling)
24. Ernstige infecties binnen 28 dagen voorafgaand aan deelname aan het onderzoek, inclusief maar niet beperkt tot ziekenhuisopname wegens complicaties van infectie, bacteriëmie of ernstige longontsteking.
25. Aanzienlijke hart- en vaatziekten, zoals een voorgeschiedenis van symptomatisch congestief hartfalen Hartziekte van de New York Heart Association (klasse II of hoger met een LVEF <50% volgens ECHO of MUGA), myocardinfarct binnen 3 maanden voorafgaand aan inschrijving, ernstige hartritmestoornissen die medicatie vereisen of ernstige geleidingsafwijkingen, instabiele aritmieën, acute coronaire syndromen (waaronder instabiele angina) of een voorgeschiedenis van coronaire angioplastiek/stenting/bypasstransplantatie in de afgelopen 6 maanden.
26. Patiënten met ongecontroleerde diabetes mellitus type 1. Patiënten met diabetes type 1 die onder controle zijn met een stabiel insulineregime komen in aanmerking.
27. Bewijs van bloedingsdiathese of coagulopathie.

Uitsluitingscriteria voor Atezolizumab + Cobimetinib-arm

1. Onvermogen om medicijnen te slikken of malabsorptie die de absorptie van oraal toegediende medicijnen zou veranderen.
2. Voorgeschiedenis van of symptomen van neurosensorische netvliesloslating, centrale sereuze chorioretinopathie, occlusie van de retinale ader of neovasculaire maculaire degeneratie.
3. Patiënten zullen van het onderzoek worden uitgesloten als bekend is dat ze een van de volgende risicofactoren voor oculaire toxiciteit hebben: (a) Voorgeschiedenis van of aanhoudende sereuze retinopathie; (b) Geschiedenis van retinale veneuze occlusie (RVO)

Uitsluitingscriteria voor Atezolizumab + Ipatasertib-arm

1. Onvermogen om medicijnen te slikken of malabsorptie die de absorptie van oraal toegediende medicijnen zou veranderen.
2. Klinisch significante afwijkingen van het glucosemetabolisme
3. Voorgeschiedenis van of actieve inflammatoire darmziekte (bijv. ziekte van Crohn en colitis ulcerosa) of actieve darmontsteking (bijv. diverticulitis).
4. Behandeling met sterke CYP3A-remmers of sterke CYP3A-inductoren binnen 2 weken of 5 geneesmiddeleliminatiehalfwaardetijden, welke van de twee het langst is, voorafgaand aan de start van het onderzoeksgeneesmiddel.

Uitsluitingscriteria voor Atezolizumab + Cobimetinib + Bevacizumab-arm

1. Onvermogen om medicijnen te slikken of malabsorptie die de absorptie van oraal toegediende medicijnen zou veranderen.
2. Bekende voorgeschiedenis of symptomen van neurosensorische netvliesloslating, centrale sereuze chorioretinopathie, occlusie van de retinale ader of neovasculaire maculaire degeneratie.
3. Patiënten zullen van het onderzoek worden uitgesloten als bekend is dat ze een van de volgende risicofactoren voor oculaire toxiciteit hebben: (a) Voorgeschiedenis van of aanhoudende sereuze retinopathie; (b) Geschiedenis van retinale veneuze occlusie (RVO)
4. Ongecontroleerde hypertensie gedefinieerd door systolische druk > 150 mmHg en/of diastolische druk > 110 mmHg, met of zonder antihypertensiva Patiënten met initiële bloeddrukverhogingen komen in aanmerking als de start of aanpassing van antihypertensiva de bloeddruk verlaagt om aan de ingangscriteria te voldoen.
5. Voorgeschiedenis van beroerte of voorbijgaande ischemische aanval binnen 6 maanden voorafgaand aan randomisatie
6. Klinisch significante perifere vasculaire ziekte (bijv. aorta-aneurysma dat chirurgisch herstel vereist of recente perifere arteriële trombose) binnen 6 maanden voorafgaand aan randomisatie
7. Geschiedenis van abdominale fistel, gastro-intestinale perforatie of intra-abdominaal abces binnen 6 maanden voorafgaand aan randomisatie.
8. Geschiedenis van bloedspuwing (≥ 1/2 theelepel helderrood bloed per episode) of andere ernstige bloedingen of risico op bloedingen (gastro-intestinale voorgeschiedenis van bloedingen, gastro-intestinale ulcera etc.) binnen 1 maand voorafgaand aan randomisatie.
9. Patiënten die een grote operatie hebben ondergaan (of waarbij chirurgische wonden niet zijn genezen) binnen 28 dagen voorafgaand aan C1 D1.