Przedoperacyjne strategie skojarzone immunoterapii w raku piersi (ECLIPSE)

Kryteria przyjęcia:

1. Chętny i zdolny do wyrażenia pisemnej świadomej zgody przed rozpoczęciem badania
2. Kobieta ≥ 18 lat
3. Stan sprawności Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) od 0 do 21
4. Histologicznie potwierdzony operacyjny pierwotny rak piersi
5. Wyczuwalny guz piersi dowolnej wielkości lub guz o wielkości ≥ 1 cm w badaniu USG/MRI lub mammografii
6. Guzy ER+ definiowane jako guzy z ≥1% komórek nowotworowych dodatnich pod względem ER w barwieniu IHC lub w wyniku IHC (Allred) ≥ 3
7. Guzy HER2-ujemne zdefiniowane jako intensywność 0, 1+ lub 2+ w IHC i brak dowodów na amplifikację genu HER2 w ISH.
8. Pacjenci z: (a) Rakiem piersi typu B w świetle luminalnym zdefiniowanym jako: wysoki poziom Ki67 określony jako ≥20% i/lub stopniem histologicznym 3 i/lub B luminalnym według testu PAM50 lub (b) Rakiem piersi typu B bez luminalnego
9. Odpowiednie funkcje hematologiczne i narządów końcowych w ciągu 28 dni przed pierwszym badanym leczeniem
10. Pacjentki w wieku rozrodczym kwalifikują się pod warunkiem, że uzyskają ujemny wynik testu ciążowego z surowicy lub moczu w ciągu 14 dni od dnia 1 cyklu 1 badanego leczenia, najlepiej jak najbliżej pierwszej dawki. Pacjentki muszą wyrazić zgodę na stosowanie odpowiedniej antykoncepcji, rozumianej jako metody, których wskaźnik niepowodzenia wynosi < 1% rocznie (wkładka domaciczna, doustny środek antykoncepcyjny, implant podskórny i podwójna bariera (prezerwatywa z gąbką antykoncepcyjną lub globulka antykoncepcyjna) począwszy od 14 dni przed pierwszej dawki badanego leku i przez 5 miesięcy po ostatniej dawce badanego produktu.
11. Zdolność do przestrzegania protokołu
12. Reprezentatywne próbki guza piersi utrwalone w formalinie i zatopione w parafinie (FFPE) wraz z powiązanym raportem patologicznym, które określono jako dostępne i wystarczające do centralnego badania LUB dostępnego guza do biopsji.

Kryteria wyłączenia:

1. Zapalny rak piersi
2. Jednoczesne stosowanie HTZ (osoby stosujące HTZ muszą przerwać HTZ co najmniej 28 dni przed pobraniem wyjściowej biopsji diagnostycznej).
3. Wcześniejsze leczenie ogólnoustrojowe lub miejscowe nowego pierwotnego raka piersi, które jest obecnie badane (w tym chirurgia, radioterapia, leczenie cytotoksyczne i hormonalne); wcześniejsze leczenie wcześniejszego raka piersi lub innych nowotworów jest dozwolone, o ile zostało zakończone ≥1 rok przed 1. dniem cyklu 1.
4. Wcześniejsze leczenie systemowe innych nowotworów w ciągu 1 roku przed randomizacją.
5. Pacjenci po wcześniejszym allogenicznym przeszczepieniu komórek macierzystych lub narządu miąższowego.
6. Wcześniejsze leczenie agonistami CD137, inhibitorami AKT, przeciwciałami anty-CTLA-4, anty-programowana śmierć-1 (PD-1) lub anty-PD-L1 lub środkami ukierunkowanymi na szlak.
7. Pacjenci nie mogli przyjmować sterydów doustnie ani dożylnie przez 14 dni przed włączeniem do badania; stosowanie kortykosteroidów wziewnych, fizjologiczne dawki zastępcze glikokortykosteroidów (np. przy niewydolności nadnerczy) i mineralokortykoidów (np. fludrokortyzon) jest dozwolony.
8. Otrzymywali terapeutyczne antybiotyki doustne lub dożylne w ciągu 14 dni przed randomizacją (pacjenci otrzymujący profilaktycznie antybiotyki (np. w celu zapobiegania zakażeniu dróg moczowych lub przewlekłej obturacyjnej chorobie płuc) kwalifikują się).
9. Podanie żywej, atenuowanej szczepionki (np. FluMist®) w ciągu 28 dni przed randomizacją, leczeniem lub w ciągu 5 miesięcy po ostatniej dawce atezolizumabu.
10. Leczenie ogólnoustrojowymi środkami immunostymulującymi (w tym między innymi interferonami lub interleukiną [IL] -2) w ciągu 28 dni lub pięciu okresów półtrwania leku, w zależności od tego, który z tych okresów jest krótszy, przed włączeniem.
11. Choroba autoimmunologiczna w wywiadzie, w tym między innymi myasthenia gravis, zapalenie mięśni, autoimmunologiczne zapalenie wątroby, toczeń rumieniowaty układowy, reumatoidalne zapalenie stawów, choroba zapalna jelit, zakrzepica naczyń związana z zespołem antyfosfolipidowym, ziarniniakowatość Wegenera, zespół Sjögrena, zespół Guillain-Barré, stwardnienie rozsiane, zapalenie naczyń lub kłębuszkowe zapalenie nerek. Do badania mogą zostać zakwalifikowani pacjenci z niedoczynnością tarczycy o podłożu autoimmunologicznym przyjmujący stałą dawkę tyreotropowej terapii zastępczej po omówieniu z monitorem medycznym.
12. Historia idiopatycznego zwłóknienia płuc (w tym zapalenia płuc lub śródmiąższowej choroby płuc), polekowego zapalenia płuc, organizującego się zapalenia płuc (tj. pole (zwłóknienie) jest dozwolone).
13. Historia zakażenia wirusem HIV
14. Znane czynne zakażenie wirusem zapalenia wątroby typu B (zdefiniowane jako dodatni wynik testu na antygen powierzchniowy wirusa zapalenia wątroby typu B [HBsAg] podczas badania przesiewowego) lub wirusowe zapalenie wątroby typu C. Pacjenci z przebytym zakażeniem wirusem zapalenia wątroby typu B (HBV) lub zakażeniem HBV, które ustąpiło (zdefiniowane jako ujemny wynik testu na obecność HBsAg i dodatni wynik testu przeciwciał przeciwko antygenowi rdzeniowemu wirusa zapalenia wątroby typu B [anty-HBc]) kwalifikują się. Pacjenci z pozytywnym wynikiem na obecność przeciwciał przeciwko wirusowi zapalenia wątroby typu C (HCV) kwalifikują się tylko wtedy, gdy reakcja łańcuchowa polimerazy (PCR) jest ujemna na obecność RNA HCV.
15. Aktywna gruźlica
16. Historia ciężkich reakcji alergicznych, anafilaktycznych lub innych reakcji nadwrażliwości na chimeryczne lub humanizowane przeciwciała lub białka fuzyjne
17. Znana nadwrażliwość lub alergia na biofarmaceutyki wytwarzane w komórkach jajnika chomika chińskiego lub na którykolwiek składnik preparatu atezolizumabu.
18. Każda inna choroba, dysfunkcja metaboliczna, wynik badania fizykalnego lub laboratoryjnego, który w opinii badacza daje uzasadnione podejrzenie choroby lub stanu przeciwwskazającego do stosowania badanego leku, może wpłynąć na interpretację wyników, sprawić, że pacjent obarczona dużym ryzykiem powikłań leczenia lub utrudnia uzyskanie świadomej zgody.
19. Warunki psychologiczne, rodzinne, socjologiczne lub geograficzne, które nie pozwalają na przestrzeganie protokołu badania.
20. Jednoczesne leczenie innymi lekami eksperymentalnymi lub udział w innym badaniu klinicznym o intencji terapeutycznej w ciągu 28 dni przed randomizacją.
21. Kobiety w ciąży i karmiące piersią.
22. Poważny zabieg chirurgiczny w ciągu 4 tygodni przed randomizacją lub przewidywanie konieczności przeprowadzenia dużego zabiegu chirurgicznego w trakcie badania innego niż w celu postawienia diagnozy.
23. Nowotwory złośliwe inne niż rak piersi w ciągu 5 lat przed cyklem 1, dzień 1, z wyjątkiem tych, u których ryzyko przerzutów lub zgonu jest znikome i leczonych z oczekiwanym wynikiem wyleczenia (takich jak odpowiednio leczony rak in situ szyjki macicy, podstawny lub płaskonabłonkowy rak komórkowy skóry lub rak przewodowy in situ leczony chirurgicznie z zamiarem wyleczenia)
24. Ciężkie infekcje w ciągu 28 dni przed włączeniem do badania, w tym między innymi hospitalizacja z powodu powikłań infekcji, bakteriemii lub ciężkiego zapalenia płuc.
25. Poważna choroba sercowo-naczyniowa, taka jak objawowa zastoinowa niewydolność serca w wywiadzie, choroba serca według New York Heart Association (klasa II lub wyższa z LVEF <50% według ECHO lub MUGA), zawał mięśnia sercowego w ciągu 3 miesięcy przed włączeniem do badania, ciężkie zaburzenia rytmu serca wymagające leczenia lub ciężkie zaburzenia przewodzenia, niestabilne zaburzenia rytmu, ostre zespoły wieńcowe (w tym niestabilna dusznica bolesna) lub angioplastyka wieńcowa/stentowanie/pomostowanie tętnic wieńcowych w ciągu ostatnich 6 miesięcy.
26. Pacjenci z niekontrolowaną cukrzycą typu 1. Kwalifikują się pacjenci z cukrzycą typu 1 kontrolowaną przy stabilnym schemacie insuliny.
27. Dowody skazy krwotocznej lub koagulopatii.

Kryteria wykluczenia dla ramienia atezolizumab + kobimetynib

1. Niezdolność do połknięcia leku lub stan złego wchłaniania, który może zmienić wchłanianie leków podawanych doustnie.
2. Historia lub objawy neurosensorycznego odwarstwienia siatkówki, centralnej surowiczej chorioretinopatii, niedrożności żyły siatkówki lub neowaskularnego zwyrodnienia plamki żółtej.
3. Pacjenci zostaną wykluczeni z badania, jeśli obecnie wiadomo, że mają którykolwiek z następujących czynników ryzyka toksyczności dla oczu: (a) retinopatia surowicza w wywiadzie lub trwająca; (b) Historia niedrożności żyły siatkówki (RVO)

Kryteria wykluczenia dla grupy Atezolizumab + Ipatasertib

1. Niezdolność do połknięcia leku lub stan złego wchłaniania, który może zmienić wchłanianie leków podawanych doustnie.
2. Klinicznie istotne nieprawidłowości metabolizmu glukozy
3. Historia lub czynna choroba zapalna jelit (np. choroba Leśniowskiego-Crohna i wrzodziejące zapalenie jelita grubego) lub czynne zapalenie jelit (np. zapalenie uchyłków).
4. Leczenie silnymi inhibitorami CYP3A lub silnymi induktorami CYP3A w ciągu 2 tygodni lub 5 okresów półtrwania w fazie eliminacji leku, w zależności od tego, który z tych okresów jest dłuższy, przed rozpoczęciem stosowania badanego leku.

Kryteria wykluczenia dla grupy Atezolizumab + Cobimetinib + Bevacizumab

1. Niezdolność do połknięcia leku lub stan złego wchłaniania, który może zmienić wchłanianie leków podawanych doustnie.
2. Znana historia lub objawy neurosensorycznego odwarstwienia siatkówki, centralnej surowiczej chorioretinopatii, niedrożności żyły siatkówki lub neowaskularnego zwyrodnienia plamki żółtej.
3. Pacjenci zostaną wykluczeni z badania, jeśli wiadomo, że mają którykolwiek z następujących czynników ryzyka toksyczności dla oczu: (a) retinopatia surowicza w wywiadzie lub trwająca; (b) Historia niedrożności żyły siatkówki (RVO)
4. Niekontrolowane nadciśnienie zdefiniowane przez ciśnienie skurczowe > 150 mmHg i/lub ciśnienie rozkurczowe > 110 mmHg, z lekami przeciwnadciśnieniowymi lub bez Pacjenci z początkowym wzrostem ciśnienia krwi kwalifikują się, jeśli rozpoczęcie lub dostosowanie leczenia przeciwnadciśnieniowego obniży ciśnienie krwi, aby spełnić kryteria włączenia.
5. Historia udaru lub przemijającego ataku niedokrwiennego w ciągu 6 miesięcy przed randomizacją
6. Klinicznie istotna choroba naczyń obwodowych (np. tętniak aorty wymagający leczenia chirurgicznego lub niedawno przebyta zakrzepica tętnic obwodowych) w ciągu 6 miesięcy przed randomizacją
7. Historia przetoki brzusznej, perforacji przewodu pokarmowego lub ropnia w jamie brzusznej w ciągu 6 miesięcy przed randomizacją.
8. Krwioplucie w wywiadzie (≥ 1/2 łyżeczki jasnoczerwonej krwi na epizod) lub inne poważne krwotoki lub ryzyko krwawienia (krwawienia z przewodu pokarmowego, owrzodzenia przewodu pokarmowego w wywiadzie itp.) w ciągu 1 miesiąca przed randomizacją.
9. Pacjenci, którzy przeszli poważny zabieg chirurgiczny (lub u których rany pooperacyjne się nie zagoiły) w ciągu 28 dni przed C1 D1.