Strategie di combinazione di immunoterapia preoperatoria nel carcinoma mammario (ECLIPSE)

Criterio di inclusione:

1. Disponibilità e capacità di fornire il consenso informato scritto prima dell'ingresso nello studio
2. Femmina ≥ 18 anni di età
3. Stato delle prestazioni dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) da 0 a 21
4. Carcinoma mammario primario operabile confermato istologicamente
5. Tumore al seno palpabile di qualsiasi dimensione o tumore con dimensioni ecografiche/MRI di ≥ 1 cm o mammografia
6. Tumori ER+ definiti come tumori con ≥1% di cellule tumorali positive per ER alla colorazione IHC o un punteggio IHC (Allred) ≥ 3
7. Tumori HER2-negativi definiti come intensità 0, 1+ o 2+ su IHC e nessuna evidenza di amplificazione del gene HER2 su ISH.
8. Pazienti con: (a) Carcinoma mammario Luminale B definito come: elevato Ki67 definito come ≥20% e/o grado istologico 3 e/o Luminale B secondo il test PAM50 o (b) Carcinoma mammario non Luminale B
9. Adeguata funzionalità ematologica e degli organi terminali entro 28 giorni prima del primo trattamento in studio
10. Le pazienti in età fertile sono ammissibili a condizione che abbiano un test di gravidanza su siero o urina negativo entro 14 giorni dal Giorno 1 Ciclo 1 del trattamento in studio, preferibilmente il più vicino possibile alla prima dose. I pazienti devono acconsentire all'uso di una contraccezione adeguata, definita come quei metodi con un tasso di fallimento < 1% all'anno (IUD, contraccettivo orale, impianto sottocutaneo e doppia barriera (preservativo con spugna contraccettiva o pessario contraccettivo) a partire da 14 giorni prima della prima dose del farmaco oggetto dello studio e per 5 mesi dopo l'ultima dose del prodotto sperimentale.
11. Capacità di rispettare il protocollo
12. Campioni rappresentativi di tumore mammario fissato in formalina e incorporato in paraffina (FFPE) con un referto patologico associato che sono ritenuti disponibili e sufficienti per il test centrale OPPURE tumore accessibile per la biopsia.

Criteri di esclusione:

1. Carcinoma mammario infiammatorio
2. Uso concomitante di TOS (gli utilizzatori di TOS devono interrompere la TOS almeno 28 giorni prima che venga eseguita la biopsia diagnostica di riferimento).
3. Precedente trattamento sistemico o locale per il nuovo carcinoma mammario primario attualmente in fase di studio (inclusi interventi chirurgici, radioterapia, trattamenti citotossici ed endocrini); è consentito un trattamento precedente per un precedente carcinoma mammario o altre neoplasie purché sia ​​stato completato ≥1 anno prima del Giorno 1 Ciclo 1.
4. Precedente trattamento sistemico per altre neoplasie entro 1 anno prima della randomizzazione..
5. Pazienti con precedente trapianto di cellule staminali allogeniche o di organi solidi.
6. Trattamento precedente con agonisti del CD137, inibitori dell'AKT, anticorpo terapeutico anti-CTLA-4, anti-morte programmata-1 (PD-1) o anti-PD-L1 o agenti mirati alla via.
7. I pazienti non devono aver assunto steroidi per via orale o IV per 14 giorni prima dell'ingresso nello studio; l'uso di corticosteroidi per via inalatoria, dosi fisiologiche sostitutive di glucocorticoidi (ad es. per insufficienza surrenalica) e mineralcorticoidi (ad es. fludrocortisone) è consentito.
8. Ricevuti antibiotici terapeutici per via orale o endovenosa entro 14 giorni prima della randomizzazione (sono idonei i pazienti che ricevono antibiotici profilattici (ad esempio, per la prevenzione di un'infezione del tratto urinario o di una broncopneumopatia cronica ostruttiva).
9. Somministrazione di un vaccino vivo attenuato (ad es. FluMist®) entro 28 giorni prima della randomizzazione, del trattamento o entro 5 mesi dall'ultima dose di atezolizumab.
10. Trattamento con agenti immunostimolatori sistemici (inclusi ma non limitati a interferoni o interleuchina [IL] -2) entro 28 giorni o cinque emivite del farmaco, a seconda di quale sia più breve, prima dell'arruolamento.
11. Storia di malattia autoimmune inclusa ma non limitata a miastenia grave, miosite, epatite autoimmune, lupus eritematoso sistemico, artrite reumatoide, malattia infiammatoria intestinale, trombosi vascolare associata a sindrome da anticorpi antifosfolipidi, granulomatosi di Wegener, sindrome di Sjögren, sindrome di Guillain-Barré, sclerosi multipla, vasculite , o glomerulonefrite. I pazienti con ipotiroidismo autoimmune correlato a una dose stabile di terapia sostitutiva della tiroide possono essere eleggibili per lo studio previa discussione con il monitor medico.
12. Anamnesi di fibrosi polmonare idiopatica (inclusa polmonite o malattia polmonare interstiziale), polmonite indotta da farmaci, polmonite in organizzazione (cioè bronchiolite obliterante, polmonite in organizzazione criptogenetica) o evidenza di polmonite attiva alla TC del torace di screening campo (fibrosi) è consentito).
13. Storia dell'infezione da HIV
14. Infezione da epatite attiva nota (definita come test positivo per l'antigene di superficie dell'epatite B [HBsAg] allo screening) o epatite C. anticorpo contro l'antigene core dell'epatite B [anticorpo anti-HBc]) sono ammissibili. I pazienti positivi per l'anticorpo del virus dell'epatite C (HCV) sono idonei solo se la reazione a catena della polimerasi (PCR) è negativa per l'RNA dell'HCV.
15. Tubercolosi attiva
16. Anamnesi di gravi reazioni allergiche, anafilattiche o di altra ipersensibilità agli anticorpi chimerici o umanizzati o alle proteine ​​di fusione
17. Ipersensibilità o allergia nota ai biofarmaci prodotti nelle cellule ovariche di criceto cinese o a qualsiasi componente della formulazione di atezolizumab.
18. Qualsiasi altra malattia, disfunzione metabolica, risultato dell'esame obiettivo o risultato clinico di laboratorio che, secondo l'opinione dello sperimentatore, dia un ragionevole sospetto di una malattia o condizione che controindica l'uso di un farmaco sperimentale, può influenzare l'interpretazione dei risultati, rendere il paziente ad alto rischio di complicanze del trattamento o interferisce con l'ottenimento del consenso informato.
19. Condizioni psicologiche, familiari, sociologiche o geografiche che non consentono il rispetto del protocollo di studio.
20. Trattamento concomitante con altri farmaci sperimentali o partecipazione a un altro studio clinico con intento terapeutico entro 28 giorni prima della randomizzazione.
21. Pazienti donne in gravidanza e in allattamento.
22. Procedura chirurgica maggiore nelle 4 settimane precedenti la randomizzazione o anticipazione della necessità di una procedura chirurgica maggiore durante il corso dello studio diversa dalla diagnosi.
23. Tumori maligni diversi dal carcinoma mammario entro 5 anni prima del Ciclo 1, Giorno 1, ad eccezione di quelli con un rischio trascurabile di metastasi o morte e trattati con esito curativo atteso (come carcinoma in situ della cervice, carcinoma basale o squamoso adeguatamente trattato carcinoma cutaneo cellulare o carcinoma duttale in situ trattato chirurgicamente con intento curativo)
24. Infezioni gravi entro 28 giorni prima dell'arruolamento nello studio incluso ma non limitato al ricovero in ospedale per complicanze di infezione, batteriemia o polmonite grave.
25. Malattia cardiovascolare significativa, come storia di insufficienza cardiaca congestizia sintomatica Malattia cardiaca della New York Heart Association (Classe II o superiore con LVEF <50% da ECHO o MUGA), infarto del miocardio entro 3 mesi prima dell'arruolamento, grave aritmia cardiaca che richiede farmaci o gravi anomalie della conduzione, aritmie instabili, sindromi coronariche acute (inclusa angina instabile) o anamnesi di angioplastica coronarica/stenting/bypass negli ultimi 6 mesi.
26. Pazienti con diabete mellito di tipo 1 non controllato. Sono ammissibili i pazienti con diabete di tipo 1 controllato con un regime insulinico stabile.
27. Evidenza di diatesi emorragica o coagulopatia.

Criteri di esclusione per il braccio Atezolizumab + Cobimetinib

1. Incapacità di deglutire i farmaci o condizione di malassorbimento che altererebbe l'assorbimento dei farmaci somministrati per via orale.
2. Anamnesi o sintomi di distacco retinico neurosensoriale, corioretinopatia sierosa centrale, occlusione venosa retinica o degenerazione maculare neovascolare.
3. I pazienti saranno esclusi dallo studio se sono attualmente noti per avere uno dei seguenti fattori di rischio per la tossicità oculare: (a) Storia o retinopatia sierosa in corso; (b) Storia di occlusione della vena retinica (RVO)

Criteri di esclusione per il braccio Atezolizumab + Ipatasertib

1. Incapacità di deglutire i farmaci o condizione di malassorbimento che altererebbe l'assorbimento dei farmaci somministrati per via orale.
2. Anomalie clinicamente significative del metabolismo del glucosio
3. Storia di o malattia infiammatoria intestinale attiva (ad esempio, morbo di Crohn e colite ulcerosa) o infiammazione intestinale attiva (ad esempio, diverticolite).
4. Trattamento con forti inibitori del CYP3A o forti induttori del CYP3A entro 2 settimane o 5 emivite di eliminazione del farmaco, a seconda di quale sia il più lungo, prima dell'inizio del farmaco oggetto dello studio.

Criteri di esclusione per il braccio Atezolizumab + Cobimetinib + Bevacizumab

1. Incapacità di deglutire i farmaci o condizione di malassorbimento che altererebbe l'assorbimento dei farmaci somministrati per via orale.
2. Anamnesi o sintomi noti di distacco retinico neurosensoriale, corioretinopatia sierosa centrale, occlusione venosa retinica o degenerazione maculare neovascolare.
3. I pazienti saranno esclusi dallo studio se sono noti per avere uno dei seguenti fattori di rischio per tossicità oculare: (a) Storia o retinopatia sierosa in corso; (b) Storia di occlusione della vena retinica (RVO)
4. Ipertensione incontrollata definita da pressione sistolica > 150 mmHg e/o pressione diastolica > 110 mmHg, con o senza farmaci antiipertensivi I pazienti con aumenti iniziali della pressione arteriosa sono idonei se l'inizio o l'aggiustamento del farmaco antiipertensivo abbassa la pressione arteriosa per soddisfare i criteri di ammissione.
5. Storia di ictus o attacco ischemico transitorio nei 6 mesi precedenti la randomizzazione
6. Malattia vascolare periferica clinicamente significativa (ad es. aneurisma aortico che richiede riparazione chirurgica o trombosi arteriosa periferica recente) entro 6 mesi prima della randomizzazione
7. Storia di fistola addominale, perforazione gastrointestinale o ascesso intra-addominale nei 6 mesi precedenti la randomizzazione.
8. Storia di emottisi (≥ 1/2 cucchiaino di sangue rosso vivo per episodio) o altra grave emorragia o rischio di sanguinamento (storia gastrointestinale di sanguinamenti, ulcere gastrointestinali ecc.) entro 1 mese prima della randomizzazione.
9. Pazienti che hanno subito un intervento chirurgico maggiore (o in cui le ferite chirurgiche non sono guarite) entro 28 giorni prima di C1 D1.