Předoperační kombinované strategie imunoterapie u rakoviny prsu (ECLIPSE)

Kritéria pro zařazení:

1. Ochota a schopnost poskytnout písemný informovaný souhlas před vstupem do studia
2. Žena ≥ 18 let
3. Stav výkonnosti Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 až 21
4. Histologicky potvrzený operabilní primární karcinom prsu
5. Hmatatelný nádor prsu jakékoli velikosti nebo nádor s velikostí ultrazvuku / MRI ≥ 1 cm nebo mamograf
6. Nádory ER+ definované jako nádory s ≥ 1 % nádorových buněk pozitivních na ER při barvení IHC nebo skóre IHC (Allred) ≥ 3
7. HER2-negativní nádory definované jako 0, 1+ nebo 2+ intenzita na IHC a žádný důkaz amplifikace HER2 genu na ISH.
8. Pacienti buď s: (a) Luminálním B karcinomem prsu definovaným jako: vysoký Ki67 definovaným jako ≥20 % a/nebo histologickým stupněm 3 a/nebo Luminálním B podle testu PAM50 nebo (b) Non-Luminální B karcinomem prsu
9. Přiměřená hematologická funkce a funkce koncových orgánů během 28 dnů před první léčbou ve studii
10. Pacientky ve fertilním věku jsou způsobilé za předpokladu, že mají negativní těhotenský test v séru nebo moči do 14 dnů od 1. dne cyklu 1 studijní léčby, pokud možno co nejblíže první dávce. Pacientky musí souhlasit s používáním adekvátní antikoncepce, definované jako metody s mírou selhání < 1 % ročně (nitroděložní tělísko, perorální antikoncepce, subdermální implantát a dvojitá bariéra (kondom s antikoncepční houbou nebo antikoncepční pesar) počínaje 14 dny před první dávka studovaného léku a po dobu 5 měsíců po poslední dávce hodnoceného přípravku.
11. Schopnost dodržovat protokol
12. Reprezentativní vzorky nádoru prsu zalité ve formalínu fixovaném v parafínu (FFPE) s přidruženou zprávou o patologii, které jsou určeny jako dostupné a dostatečné pro centrální testování NEBO nádor dostupný pro biopsii.

Kritéria vyloučení:

1. Zánětlivá rakovina prsu
2. Současné užívání HRT (uživatelky HRT musí přerušit HRT minimálně 28 dní před provedením základní diagnostické biopsie).
3. Předchozí systémová nebo lokální léčba nového primárního karcinomu prsu, která je v současné době zkoumána (včetně chirurgického zákroku, radioterapie, cytotoxické a endokrinní léčby); předchozí léčba předchozího karcinomu prsu nebo jiných novotvarů je povolena, pokud byla dokončena ≥ 1 rok před 1. dnem cyklu 1.
4. Předchozí systémová léčba jiných novotvarů během 1 roku před randomizací.
5. Pacienti s předchozí alogenní transplantací kmenových buněk nebo solidních orgánů.
6. Předchozí léčba agonisty CD137, inhibitory AKT, anti-CTLA-4, anti-programovaná smrt-1 (PD-1) nebo anti-PD-L1 terapeutická protilátka nebo činidla zaměřující se na dráhu.
7. Pacienti nesměli užívat perorální nebo IV steroidy po dobu 14 dnů před vstupem do studie; užívání inhalačních kortikosteroidů, fyziologických náhradních dávek glukokortikoidů (tj. při nedostatečnosti nadledvin) a mineralokortikoidů (např. fludrokortison) je povolen.
8. Obdržená terapeutická perorální nebo intravenózní antibiotika během 14 dnů před randomizací (vhodní jsou pacienti, kteří dostávají profylaktická antibiotika (např. pro prevenci infekce močových cest nebo chronické obstrukční plicní nemoci).
9. Podávání živé, oslabené vakcíny (např. FluMist®) během 28 dnů před randomizací, léčbou nebo během 5 měsíců po poslední dávce atezolizumabu.
10. Léčba systémovými imunostimulačními činidly (včetně, aniž by byl výčet omezující, interferonů nebo interleukinu [IL]-2) během 28 dnů nebo pěti poločasů léčiva, podle toho, co je kratší, před zařazením.
11. Autoimunitní onemocnění v anamnéze včetně mimo jiné myasthenia gravis, myositidy, autoimunitní hepatitidy, systémového lupus erythematodes, revmatoidní artritidy, zánětlivého onemocnění střev, vaskulární trombózy spojené s antifosfolipidovým syndromem, Wegenerova granulomatóza, Sjögrenův syndrom, Guillain-Barrého syndrom, vaskulitida, roztroušená skleróza nebo glomerulonefritida. Pacienti s hypotyreózou související s autoimunitou na stabilní dávce substituční léčby štítné žlázy mohou být vhodní pro studii po diskusi s lékařským monitorem.
12. Anamnéza idiopatické plicní fibrózy (včetně pneumonitidy nebo intersticiálního plicního onemocnění), polékové pneumonitidy, organizující se pneumonie (tj. obliterující bronchiolitis, kryptogenní organizující se pneumonie) nebo důkaz aktivní pneumonitidy na screeningovém CT vyšetření hrudníku (Historie radiační pneumonitidy při záření pole (fibróza) je povoleno).
13. Infekce HIV v anamnéze
14. Známá aktivní infekce hepatitidy (definovaná jako pozitivní test na povrchový antigen hepatitidy B [HBsAg] při screeningu) nebo hepatitida C. Pacienti s prodělanou infekcí virem hepatitidy B (HBV) nebo vyléčenou infekcí HBV (definovanou jako pacienti s negativním testem HBsAg a pozitivním test na protilátky proti jádrovému antigenu hepatitidy B [anti-HBc] test na protilátky). Pacienti pozitivní na protilátky proti viru hepatitidy C (HCV) jsou způsobilí pouze v případě, že je polymerázová řetězová reakce (PCR) negativní na HCV RNA.
15. Aktivní tuberkulóza
16. Závažné alergické, anafylaktické nebo jiné reakce z přecitlivělosti na chimérické nebo humanizované protilátky nebo fúzní proteiny v anamnéze
17. Známá přecitlivělost nebo alergie na biofarmaka produkovaná v buňkách vaječníků čínského křečka nebo na kteroukoli složku lékové formy atezolizumabu.
18. Jakékoli jiné onemocnění, metabolická dysfunkce, nález fyzikálního vyšetření nebo klinický laboratorní nález, který podle názoru zkoušejícího dává důvodné podezření na onemocnění nebo stav, který kontraindikuje použití hodnoceného léku, může ovlivnit interpretaci výsledků a pacienta s vysokým rizikem komplikací léčby nebo narušuje získání informovaného souhlasu.
19. Psychologické, rodinné, sociologické nebo geografické podmínky, které neumožňují dodržování protokolu studie.
20. Souběžná léčba jinými experimentálními léky nebo účast v jiné klinické studii s terapeutickým záměrem během 28 dnů před randomizací.
21. Těhotné a kojící pacientky.
22. Velký chirurgický výkon během 4 týdnů před randomizací nebo předvídáním potřeby velkého chirurgického zákroku v průběhu studie s výjimkou diagnózy.
23. Malignity jiné než rakovina prsu během 5 let před cyklem 1, den 1, s výjimkou těch se zanedbatelným rizikem metastáz nebo úmrtí a léčených s očekávaným léčebným výsledkem (jako je adekvátně léčený karcinom in situ děložního čípku, bazální nebo dlaždicový karcinom buněčná rakovina kůže nebo duktální karcinom in situ léčený chirurgicky s léčebným záměrem)
24. Závažné infekce během 28 dnů před zařazením do studie včetně, ale bez omezení na, hospitalizace pro komplikace infekce, bakteriémii nebo těžkou pneumonii.
25. Významné kardiovaskulární onemocnění, jako je anamnéza symptomatického městnavého srdečního selhání Srdeční onemocnění New York Heart Association (třída II nebo vyšší s LVEF <50 % buď podle ECHO nebo MUGA), infarkt myokardu během 3 měsíců před zařazením do studie, těžká srdeční arytmie vyžadující léčbu nebo závažné abnormality vedení, nestabilní arytmie, akutní koronární syndromy (včetně nestabilní anginy pectoris) nebo koronární angioplastika/stenting/bypass v anamnéze během posledních 6 měsíců.
26. Pacienti s nekontrolovaným diabetes mellitus 1. typu. Vhodné jsou pacienti s diabetem 1. typu kontrolovaným stabilním inzulínovým režimem.
27. Důkaz krvácivé diatézy nebo koagulopatie.

Kritéria vyloučení pro větev atezolizumab + kobimetinib

1. Neschopnost spolknout léky nebo malabsorpční stav, který by změnil absorpci perorálně podávaných léků.
2. Anamnéza nebo příznaky neurosenzorického odchlípení sítnice, centrální serózní chorioretinopatie, okluze retinální žíly nebo neovaskulární makulární degenerace.
3. Pacienti budou ze studie vyloučeni, pokud je o nich v současné době známo, že mají některý z následujících rizikových faktorů oční toxicity: (a) serózní retinopatie v anamnéze nebo probíhající; (b) Historie okluze retinální žíly (RVO)

Kritéria vyloučení pro větev Atezolizumab + Ipatasertib

1. Neschopnost spolknout léky nebo malabsorpční stav, který by změnil absorpci perorálně podávaných léků.
2. Klinicky významné abnormality metabolismu glukózy
3. Anamnéza nebo aktivní zánětlivé onemocnění střev (např. Crohnova choroba a ulcerózní kolitida) nebo aktivní zánět střev (např. divertikulitida).
4. Léčba silnými inhibitory CYP3A nebo silnými induktory CYP3A během 2 týdnů nebo 5 poločasů eliminace léku, podle toho, co je delší, před zahájením podávání studovaného léku.

Kritéria vyloučení pro větev Atezolizumab + Cobimetinib + Bevacizumab

1. Neschopnost spolknout léky nebo malabsorpční stav, který by změnil absorpci perorálně podávaných léků.
2. Známá anamnéza nebo příznaky neurosenzorického odchlípení sítnice, centrální serózní chorioretinopatie, okluze retinální žíly nebo neovaskulární makulární degenerace.
3. Pacienti budou ze studie vyloučeni, pokud je o nich známo, že mají některý z následujících rizikových faktorů oční toxicity: (a) serózní retinopatie v anamnéze nebo probíhající; (b) Historie okluze retinální žíly (RVO)
4. Nekontrolovaná hypertenze definovaná systolickým tlakem > 150 mmHg a/nebo diastolickým tlakem > 110 mmHg, s antihypertenzní medikací nebo bez ní Pacienti s počátečním zvýšením krevního tlaku jsou způsobilí, pokud zahájení nebo úprava antihypertenzní medikace sníží krevní tlak tak, aby splnili vstupní kritéria.
5. Anamnéza cévní mozkové příhody nebo tranzitorní ischemické ataky během 6 měsíců před randomizací
6. Klinicky významné onemocnění periferních cév (např. aneuryzma aorty vyžadující chirurgickou opravu nebo nedávná trombóza periferních tepen) během 6 měsíců před randomizací
7. Anamnéza břišní píštěle, gastrointestinální perforace nebo intraabdominálního abscesu během 6 měsíců před randomizací.
8. Anamnéza hemoptýzy (≥ 1/2 čajové lžičky jasně červené krve na epizodu) nebo jiného závažného krvácení nebo rizika krvácení (gastrointestinální anamnéza krvácení, gastrointestinální vředy atd.) během 1 měsíce před randomizací.
9. Pacienti, kteří podstoupili velký chirurgický zákrok (nebo se chirurgické rány nezhojily) během 28 dnů před C1 D1.