Комбинированные стратегии предоперационной иммунотерапии при раке молочной железы (ECLIPSE)

Критерии включения:

1. Желание и возможность предоставить письменное информированное согласие до включения в исследование
2. Женщина ≥ 18 лет
3. Восточная кооперативная онкологическая группа (ECOG) Состояние эффективности от 0 до 21
4. Гистологически подтвержденный операбельный первичный рак молочной железы
5. Пальпируемая опухоль молочной железы любого размера или опухоль с размером УЗИ/МРТ ≥ 1 см или маммограммой
6. Опухоли ER +, определяемые как опухоли с ≥1% опухолевых клеток, положительных на ER при окрашивании IHC или с оценкой IHC (Allred) ≥ 3
7. HER2-отрицательные опухоли, определяемые как интенсивность 0, 1+ или 2+ на IHC и отсутствие признаков амплификации гена HER2 на ISH.
8. Пациенты с: (a) люминальным раком молочной железы B, определяемым как: высокий Ki67, определяемый как ≥20%, и/или гистологической степенью 3 и/или люминальным B в соответствии с анализом PAM50, или (b) нелюминальным раком молочной железы B
9. Адекватная гематологическая функция и функция органов-мишеней в течение 28 дней до первого исследуемого лечения
10. Пациентки с детородным потенциалом имеют право на участие, если у них отрицательный результат теста на беременность в сыворотке крови или моче в течение 14 дней после 1-го дня цикла 1 исследуемого лечения, предпочтительно как можно ближе к первой дозе. Пациенты должны дать согласие на использование адекватной контрацепции, определяемой как методы с частотой неудач < 1 % в год (ВМС, оральные контрацептивы, подкожные имплантаты и двойной барьер (презерватив с контрацептивной губкой или противозачаточный пессарий), начиная с 14 дней до первой дозы исследуемого препарата и в течение 5 месяцев после последней дозы исследуемого продукта.
11. Возможность соблюдения протокола
12. Репрезентативные фиксированные формалином залитые парафином (FFPE) образцы опухоли молочной железы с соответствующим отчетом о патологии, которые определены как доступные и достаточные для центрального тестирования ИЛИ опухоли, доступной для биопсии.

Критерий исключения:

1. Воспалительный рак молочной железы
2. Одновременное использование ЗГТ (пользователи ЗГТ должны прекратить ЗГТ как минимум за 28 дней до взятия исходной диагностической биопсии).
3. Предыдущее системное или местное лечение нового первичного рака молочной железы, которое в настоящее время исследуется (включая хирургическое вмешательство, лучевую терапию, цитотоксическое и эндокринное лечение); предварительное лечение предшествующего рака молочной железы или других новообразований разрешено, если оно было завершено ≥1 года до 1-го дня цикла 1.
4. Предшествующее системное лечение других новообразований в течение 1 года до рандомизации.
5. Пациенты с предшествующей аллогенной трансплантацией стволовых клеток или паренхиматозных органов.
6. Предшествующее лечение агонистами CD137, ингибиторами AKT, терапевтическими антителами против CTLA-4, против запрограммированной смерти-1 (PD-1) или против PD-L1 или агентами, воздействующими на пути.
7. Пациенты не должны были принимать пероральные или внутривенные стероиды в течение 14 дней до включения в исследование; использование ингаляционных кортикостероидов, физиологических заместительных доз глюкокортикоидов (например, при надпочечниковой недостаточности) и минералокортикоидов (например, флудрокортизон) разрешен.
8. Получали терапевтические пероральные или внутривенные антибиотики в течение 14 дней до рандомизации.
9. Введение живой аттенуированной вакцины (например, FluMist®) в течение 28 дней до рандомизации, лечения или в течение 5 месяцев после введения последней дозы атезолизумаба.
10. Лечение системными иммуностимуляторами (включая, помимо прочего, интерфероны или интерлейкин [ИЛ]-2) в течение 28 дней или пяти периодов полувыведения препарата, в зависимости от того, что короче, до включения в исследование.
11. Аутоиммунные заболевания в анамнезе, включая, помимо прочего, тяжелую миастению, миозит, аутоиммунный гепатит, системную красную волчанку, ревматоидный артрит, воспалительное заболевание кишечника, тромбоз сосудов, связанный с антифосфолипидным синдромом, гранулематоз Вегенера, синдром Шегрена, синдром Гийена-Барре, рассеянный склероз, васкулит. или гломерулонефрит. Пациенты с аутоиммунным гипотиреозом, получающие стабильную дозу заместительной терапии щитовидной железы, могут иметь право на участие в исследовании после обсуждения с медицинским наблюдателем.
12. История идиопатического легочного фиброза (включая пневмонит или интерстициальное заболевание легких), медикаментозного пневмонита, организующейся пневмонии (т. поле (фиброз) допускается).
13. История ВИЧ-инфекции
14. Известный активный гепатит (определяется как наличие положительного теста на поверхностный антиген гепатита В [HBsAg] при скрининге) или гепатит С. тест на антитела к ядерному антигену гепатита В [анти-HBc]) подходят. Пациенты с положительным результатом на антитела к вирусу гепатита С (ВГС) имеют право на участие в исследовании только в том случае, если полимеразная цепная реакция (ПЦР) дает отрицательный результат на РНК ВГС.
15. Активный туберкулез
16. Тяжелые аллергические, анафилактические или другие реакции гиперчувствительности на химерные или гуманизированные антитела или слитые белки в анамнезе.
17. Известная гиперчувствительность или аллергия на биофармацевтические препараты, полученные из клеток яичников китайского хомячка, или на любой компонент препарата атезолизумаб.
18. Любое другое заболевание, метаболическая дисфункция, результаты физикального обследования или клинические лабораторные данные, которые, по мнению исследователя, дают обоснованное подозрение на заболевание или состояние, противопоказывающее применение исследуемого препарата, могут повлиять на интерпретацию результатов, сделать пациента с высоким риском осложнений лечения или препятствует получению информированного согласия.
19. Психологические, семейные, социологические или географические условия, которые не позволяют соблюдать протокол исследования.
20. Одновременное лечение другими экспериментальными препаратами или участие в другом клиническом исследовании с лечебной целью в течение 28 дней до рандомизации.
21. Беременные и кормящие пациентки.
22. Обширное хирургическое вмешательство в течение 4 недель до рандомизации или ожидания необходимости в серьезном хирургическом вмешательстве в ходе исследования, кроме диагностики.
23. Злокачественные новообразования, кроме рака молочной железы, в течение 5 лет до цикла 1, день 1, за исключением случаев с незначительным риском метастазирования или смерти и леченных с ожидаемым излечивающим исходом (например, адекватно леченная карцинома in situ шейки матки, базальная или плоскоклеточная опухоль). клеточный рак кожи или протоковая карцинома in situ, леченная хирургическим путем с целью излечения)
24. Тяжелые инфекции в течение 28 дней до включения в исследование, включая, помимо прочего, госпитализацию по поводу осложнений инфекции, бактериемии или тяжелой пневмонии.
25. Серьезное сердечно-сосудистое заболевание, такое как симптоматическая застойная сердечная недостаточность в анамнезе, болезнь сердца Нью-Йоркской кардиологической ассоциации (класс II или выше с ФВ ЛЖ <50% по данным ЭХО или MUGA), инфаркт миокарда в течение 3 месяцев до включения в исследование, тяжелая сердечная аритмия, требующая медикаментозного лечения. или тяжелые нарушения проводимости, нестабильные аритмии, острые коронарные синдромы (включая нестабильную стенокардию), или история коронарной ангиопластики / стентирования / шунтирования в течение последних 6 месяцев.
26. Пациенты с неконтролируемым сахарным диабетом 1 типа. Пациенты с диабетом 1 типа, контролируемые стабильным режимом инсулинотерапии, имеют право на участие.
27. Признаки геморрагического диатеза или коагулопатии.

Критерии исключения для группы атезолизумаб + кобиметиниб

1. Неспособность проглотить лекарство или состояние мальабсорбции, которое может изменить абсорбцию перорально принимаемых лекарств.
2. История или симптомы нейросенсорной отслойки сетчатки, центральной серозной хориоретинопатии, окклюзии вен сетчатки или неоваскулярной дегенерации желтого пятна.
3. Пациенты будут исключены из исследования, если в настоящее время известно, что у них есть какой-либо из следующих факторов риска глазной токсичности: (а) Серозная ретинопатия в анамнезе или текущая; (б) История окклюзии вены сетчатки (ОКВ)

Критерии исключения для группы атезолизумаб + ипатасертиб

1. Неспособность проглотить лекарство или состояние мальабсорбции, которое может изменить абсорбцию перорально принимаемых лекарств.
2. Клинически значимые нарушения метаболизма глюкозы
3. История или активное воспалительное заболевание кишечника (например, болезнь Крона и язвенный колит) или активное воспаление кишечника (например, дивертикулит).
4. Лечение сильными ингибиторами CYP3A или сильными индукторами CYP3A в течение 2 недель или 5 периодов полувыведения препарата, в зависимости от того, что дольше, до начала приема исследуемого препарата.

Критерии исключения для группы атезолизумаб + кобиметиниб + бевацизумаб

1. Неспособность проглотить лекарство или состояние мальабсорбции, которое может изменить абсорбцию перорально принимаемых лекарств.
2. Известный анамнез или симптомы нейросенсорной отслойки сетчатки, центральной серозной хориоретинопатии, окклюзии вен сетчатки или неоваскулярной дегенерации желтого пятна.
3. Пациенты будут исключены из исследования, если известно, что у них есть какой-либо из следующих факторов риска глазной токсичности: (а) Серозная ретинопатия в анамнезе или текущая; (б) История окклюзии вены сетчатки (ОКВ)
4. Неконтролируемая гипертензия, определяемая при систолическом давлении > 150 мм рт. ст. и/или диастолическом давлении > 110 мм рт. ст., с применением антигипертензивных препаратов или без них.
5. История инсульта или транзиторной ишемической атаки в течение 6 месяцев до рандомизации
6. Клинически значимое заболевание периферических сосудов (например, аневризма аорты, требующая хирургического лечения, или недавний тромбоз периферических артерий) в течение 6 месяцев до рандомизации
7. Свищ брюшной полости, перфорация желудочно-кишечного тракта или внутрибрюшной абсцесс в анамнезе в течение 6 месяцев до рандомизации.
8. Кровохарканье в анамнезе (≥ 1/2 чайной ложки ярко-красной крови на эпизод) или другое серьезное кровотечение или риск кровотечения (желудочно-кишечные кровотечения в анамнезе, желудочно-кишечные язвы и т. д.) в течение 1 месяца до рандомизации.
9. Пациенты, перенесшие обширное хирургическое вмешательство (или у которых хирургические раны не зажили) в течение 28 дней до C1 D1.