Estratégias de combinação de imunoterapia pré-operatória no câncer de mama (ECLIPSE)

Critério de inclusão:

1. Disposto e capaz de fornecer consentimento informado por escrito antes da entrada no estudo
2. Mulher ≥ 18 anos de idade
3. Status de Desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 a 21
4. Câncer de mama primário operável confirmado histologicamente
5. Tumor de mama palpável de qualquer tamanho ou tumor com tamanho de ultrassom/ressonância magnética ≥ 1 cm ou mamografia
6. Tumores ER+ definidos como tumores com ≥1% de células tumorais positivas para ER na coloração IHC ou uma pontuação IHC (Allred) de ≥ 3
7. Tumores HER2-negativos definidos como intensidade 0, 1+ ou 2+ na IHC e sem evidência de amplificação do gene HER2 na ISH.
8. Pacientes com: (a) câncer de mama luminal B definido como: alto Ki67 definido como ≥20% e/ou grau histológico 3 e/ou luminal B de acordo com o ensaio PAM50 ou (b) câncer de mama não luminal B
9. Função hematológica e de órgão-alvo adequada dentro de 28 dias antes do primeiro tratamento do estudo
10. Pacientes com potencial para engravidar são elegíveis desde que tenham um teste de gravidez de soro ou urina negativo dentro de 14 dias do Dia 1 do Ciclo 1 do tratamento do estudo, preferencialmente o mais próximo possível da primeira dose. As pacientes devem concordar em usar contracepção adequada, definida como aqueles métodos com taxa de falha < 1% ao ano (DIU, anticoncepcional oral, implante subdérmico e dupla barreira (preservativo com esponja anticoncepcional ou pessário anticoncepcional) iniciando 14 dias antes da primeira dose do medicamento do estudo e por 5 meses após a última dose do produto experimental.
11. Capacidade de cumprir o protocolo
12. Amostras representativas de tumor de mama fixadas em formalina e embebidas em parafina (FFPE) com um relatório de patologia associado que são determinadas como disponíveis e suficientes para testes centrais OU tumor acessível para biópsia.

Critério de exclusão:

1. Câncer de mama inflamatório
2. Uso concomitante de TRH (as usuárias de TRH devem interromper a TRH no mínimo 28 dias antes da realização da biópsia diagnóstica inicial).
3. Tratamento prévio sistêmico ou local para o novo câncer primário de mama atualmente sob investigação (incluindo cirurgia, radioterapia, tratamentos citotóxicos e endócrinos); tratamento prévio para câncer de mama anterior ou outras neoplasias é permitido desde que tenha sido concluído ≥1 ano antes do Dia 1 do Ciclo 1.
4. Tratamento sistêmico prévio para outras neoplasias dentro de 1 ano antes da randomização.
5. Pacientes com transplante alogênico prévio de células-tronco ou órgãos sólidos.
6. Tratamento prévio com agonistas de CD137, inibidores de AKT, anti-CTLA-4, anti-morte programada-1 (PD-1) ou anticorpo terapêutico anti-PD-L1 ou agentes de direcionamento de vias.
7. Os pacientes não devem ter tomado esteróides orais ou IV por 14 dias antes da entrada no estudo; o uso de corticosteroides inalatórios, doses de reposição fisiológica de glicocorticoides (ou seja, para insuficiência adrenal) e mineralocorticoides (por exemplo, fludrocortisona) é permitido.
8. Recebeu antibióticos terapêuticos orais ou intravenosos dentro de 14 dias antes da randomização (pacientes recebendo antibióticos profiláticos (por exemplo, para prevenção de infecção do trato urinário ou doença pulmonar obstrutiva crônica) são elegíveis).
9. Administração de uma vacina viva atenuada (por exemplo, FluMist®) dentro de 28 dias antes da randomização, tratamento ou dentro de 5 meses após a última dose de atezolizumabe.
10. Tratamento com agentes imunoestimulantes sistêmicos (incluindo, entre outros, interferons ou interleucina [IL] -2) dentro de 28 dias ou cinco meias-vidas do medicamento, o que for menor, antes da inscrição.
11. História de doença autoimune, incluindo, entre outros, miastenia gravis, miosite, hepatite autoimune, lúpus eritematoso sistêmico, artrite reumatóide, doença inflamatória intestinal, trombose vascular associada à síndrome antifosfolípide, granulomatose de Wegener, síndrome de Sjögren, síndrome de Guillain-Barré, esclerose múltipla, vasculite , ou glomerulonefrite. Pacientes com hipotireoidismo autoimune em uma dose estável de terapia de reposição da tireoide podem ser elegíveis para o estudo após discussão com o monitor médico.
12. História de fibrose pulmonar idiopática (incluindo pneumonite ou doença pulmonar intersticial), pneumonite induzida por drogas, pneumonia em organização (isto é, bronquiolite obliterante, pneumonia em organização criptogênica) ou evidência de pneumonia ativa na tomografia computadorizada de tórax (História de pneumonite por radiação na campo (fibrose) é permitido).
13. Histórico de infecção pelo HIV
14. Infecção por hepatite ativa conhecida (definida como tendo um teste de antígeno de superfície da hepatite B [HBsAg] positivo na triagem) ou hepatite C. anticorpo para o teste de anticorpo do núcleo do antígeno da hepatite B [anti-HBc]) são elegíveis. Os pacientes positivos para o anticorpo do vírus da hepatite C (HCV) são elegíveis somente se a reação em cadeia da polimerase (PCR) for negativa para o RNA do HCV.
15. tuberculose ativa
16. História de reações alérgicas graves, anafiláticas ou outras reações de hipersensibilidade a anticorpos quiméricos ou humanizados ou proteínas de fusão
17. Hipersensibilidade ou alergia conhecida a biofármacos produzidos em células de ovário de hamster chinês ou qualquer componente da formulação de atezolizumabe.
18. Qualquer outra doença, disfunção metabólica, achado de exame físico ou achado de laboratório clínico que, na opinião do investigador, dê suspeita razoável de uma doença ou condição que contraindique o uso de um medicamento em investigação, pode afetar a interpretação dos resultados, tornar o paciente com alto risco de complicações do tratamento ou interfere na obtenção do consentimento informado.
19. Condições psicológicas, familiares, sociológicas ou geográficas que não permitam o cumprimento do protocolo do estudo.
20. Tratamento concomitante com outras drogas experimentais ou participação em outro ensaio clínico com intenção terapêutica dentro de 28 dias antes da randomização.
21. Pacientes do sexo feminino grávidas e lactantes.
22. Procedimento cirúrgico importante dentro de 4 semanas antes da randomização ou antecipação da necessidade de um procedimento cirúrgico importante durante o estudo, exceto para diagnóstico.
23. Malignidades diferentes do câncer de mama dentro de 5 anos antes do Ciclo 1, Dia 1, com exceção daqueles com risco insignificante de metástase ou morte e tratados com resultado curativo esperado (como carcinoma in situ do colo do útero tratado adequadamente, basal ou escamoso câncer de pele celular ou carcinoma ductal in situ tratado cirurgicamente com intenção curativa)
24. Infecções graves dentro de 28 dias antes da inclusão no estudo, incluindo, entre outros, hospitalização por complicações de infecção, bacteremia ou pneumonia grave.
25. Doença cardiovascular significativa, como história de insuficiência cardíaca congestiva sintomática Doença cardíaca da New York Heart Association (Classe II ou superior com FEVE <50% por ECO ou MUGA), infarto do miocárdio dentro de 3 meses antes da inscrição, arritmia cardíaca grave que requer medicação ou anormalidades graves de condução, arritmias instáveis, síndromes coronarianas agudas (incluindo angina instável) ou história de angioplastia/stent/enxerto de ponte de safena nos últimos 6 meses.
26. Pacientes com diabetes melito tipo 1 não controlado. Os pacientes com diabetes tipo 1 controlados com um regime estável de insulina são elegíveis.
27. Evidência de diátese hemorrágica ou coagulopatia.

Critérios de exclusão para o braço Atezolizumabe + Cobimetinibe

1. Incapacidade de engolir medicamentos ou condição de má absorção que alteraria a absorção de medicamentos administrados por via oral.
2. História ou sintomas de descolamento neurossensorial da retina, coriorretinopatia serosa central, oclusão da veia retiniana ou degeneração macular neovascular.
3. Os pacientes serão excluídos do estudo se tiverem algum dos seguintes fatores de risco para toxicidade ocular: (a) Histórico ou retinopatia serosa em curso; (b) Histórico de oclusão da veia retiniana (RVO)

Critérios de exclusão para o braço Atezolizumabe + Ipatasertibe

1. Incapacidade de engolir medicamentos ou condição de má absorção que alteraria a absorção de medicamentos administrados por via oral.
2. Anormalidades clinicamente significativas do metabolismo da glicose
3. Histórico ou doença inflamatória intestinal ativa (por exemplo, doença de Crohn e colite ulcerosa) ou inflamação intestinal ativa (por exemplo, diverticulite).
4. Tratamento com fortes inibidores de CYP3A ou fortes indutores de CYP3A dentro de 2 semanas ou 5 meias-vidas de eliminação do medicamento, o que for mais longo, antes do início do medicamento do estudo.

Critérios de exclusão para o braço Atezolizumabe + Cobimetinibe + Bevacizumabe

1. Incapacidade de engolir medicamentos ou condição de má absorção que alteraria a absorção de medicamentos administrados por via oral.
2. História ou sintomas conhecidos de descolamento neurossensorial da retina, coriorretinopatia serosa central, oclusão da veia retiniana ou degeneração macular neovascular.
3. Os pacientes serão excluídos do estudo se tiverem algum dos seguintes fatores de risco para toxicidade ocular: (a) Histórico ou retinopatia serosa em curso; (b) Histórico de oclusão da veia retiniana (RVO)
4. Hipertensão não controlada definida por pressão sistólica > 150 mmHg e/ou pressão diastólica > 110 mmHg, com ou sem medicação anti-hipertensiva.
5. História de acidente vascular cerebral ou ataque isquêmico transitório dentro de 6 meses antes da randomização
6. Doença vascular periférica clinicamente significativa (por exemplo, aneurisma da aorta que requer reparo cirúrgico ou trombose arterial periférica recente) dentro de 6 meses antes da randomização
7. História de fístula abdominal, perfuração gastrointestinal ou abscesso intra-abdominal nos 6 meses anteriores à randomização.
8. História de hemoptise (≥ 1/2 colher de chá de sangue vermelho vivo por episódio) ou outra hemorragia grave ou risco de hemorragia (história gastrointestinal de hemorragias, úlceras gastrointestinais, etc.) no período de 1 mês antes da aleatorização.
9. Pacientes que fizeram cirurgia de grande porte (ou cujas feridas cirúrgicas não cicatrizaram) nos 28 dias anteriores a C1 D1.