Preoperative immunterapikombinasjonsstrategier ved brystkreft (ECLIPSE)

Inklusjonskriterier:

1. Villig og i stand til å gi skriftlig informert samtykke før studiestart
2. Kvinne ≥ 18 år
3. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ytelsesstatus 0 til 21
4. Histologisk bekreftet operabel primær brystkreft
5. Palpabel brystsvulst av alle størrelser, eller svulst med en ultralyd/MR-størrelse på ≥ 1 cm eller mammografi
6. ER+-svulster definert som svulster med ≥1 % av tumorcellene positive for ER på IHC-farging eller en IHC-score (Allred) på ≥ 3
7. HER2-negative svulster definert som 0, 1+ eller 2+ intensitet på IHC og ingen bevis for amplifikasjon av HER2-genet på ISH.
8. Pasienter med enten: (a) Luminal B brystkreft definert som: høy Ki67 definert som ≥20 % og/eller histologisk grad 3 og/eller Luminal B i henhold til PAM50-analysen eller (b) Ikke-Luminal B brystkreft
9. Tilstrekkelig hematologisk funksjon og endeorganfunksjon innen 28 dager før første studiebehandling
10. Pasienter i fertil alder er kvalifisert forutsatt at de har en negativ serum- eller uringraviditetstest innen 14 dager etter dag 1 syklus 1 av studiebehandlingen, helst så nær den første dosen som mulig. Pasienter må godta å bruke adekvat prevensjon, definert som de metodene med en feilrate på < 1 % per år (spiral, oral prevensjon, subdermalt implantat og dobbel barriere (kondom med prevensjonssvamp eller prevensjonspessar) som starter 14 dager før første dose av studiemedikamentet og i 5 måneder etter siste dose av forsøksproduktet.
11. Evne til å overholde protokollen
12. Representative formalinfikserte parafininnstøpte (FFPE) brysttumorprøver med tilhørende patologirapport som er fastslått å være tilgjengelig og tilstrekkelig for sentral testing ELLER tumor tilgjengelig for biopsi.

Ekskluderingskriterier:

1. Inflammatorisk brystkreft
2. Samtidig bruk av HRT (HRT-brukere må stoppe HRT minst 28 dager før den diagnostiske biopsien tas).
3. Tidligere systemisk eller lokal behandling for den nye primære brystkreften som for tiden er under utredning (inkludert kirurgi, strålebehandling, cytotoksiske og endokrine behandlinger); tidligere behandling for tidligere brystkreft eller andre neoplasmer er tillatt så lenge den ble fullført ≥1 år før dag 1 syklus 1.
4. Tidligere systemisk behandling for andre neoplasmer innen 1 år før randomisering.
5. Pasienter med tidligere allogen stamcelle- eller solidorgantransplantasjon.
6. Tidligere behandling med CD137-agonister, AKT-hemmere, anti-CTLA-4, anti-programmert død-1 (PD-1), eller anti-PD-L1 terapeutiske antistoffer eller midler som målretter veien.
7. Pasienter må ikke ha hatt orale eller IV steroider i 14 dager før studiestart; bruk av inhalerte kortikosteroider, fysiologiske erstatningsdoser av glukokortikoider (dvs. ved binyrebarksvikt) og mineralkortikoider (f.eks. fludrokortison) er tillatt.
8. Mottatt terapeutiske orale eller intravenøse antibiotika innen 14 dager før randomisering (pasienter som får profylaktisk antibiotika (f.eks. for forebygging av urinveisinfeksjon eller kronisk obstruktiv lungesykdom) er kvalifisert).
9. Administrering av en levende, svekket vaksine (f.eks. FluMist®) innen 28 dager før randomisering, behandling eller innen 5 måneder etter siste dose atezolizumab.
10. Behandling med systemiske immunstimulerende midler (inkludert men ikke begrenset til interferoner eller interleukin [IL] -2) innen 28 dager eller fem halveringstider av legemidlet, avhengig av hva som er kortest, før registrering.
11. Anamnese med autoimmun sykdom inkludert, men ikke begrenset til, myasthenia gravis, myositt, autoimmun hepatitt, systemisk lupus erythematosus, revmatoid artritt, inflammatorisk tarmsykdom, vaskulær trombose assosiert med antifosfolipidsyndrom, Wegeners granulomatose, Sjögrens syndrom, Gulerréin syndrom, multikulær scrollinsyndrom, eller glomerulonefritt. Pasienter med autoimmunrelatert hypotyreose på en stabil dose skjoldbruskkjertelerstatningsterapi kan være kvalifisert for studien etter diskusjon med medisinsk monitor.
12. Anamnese med idiopatisk lungefibrose (inkludert lungebetennelse eller interstitiell lungesykdom), medikamentindusert lungebetennelse, organiserende lungebetennelse (dvs. bronchiolitis obliterans, kryptogene organiserende lungebetennelse), eller tegn på aktiv lungebetennelse ved screening av CT-scanning av thorax ved stråling ( felt (fibrose) er tillatt).
13. Historie med HIV-infeksjon
14. Kjent aktiv hepatittinfeksjon (definert som å ha en positiv hepatitt B overflateantigen [HBsAg] test ved screening) eller hepatitt C. Pasienter med tidligere hepatitt B virus (HBV) infeksjon eller løst HBV infeksjon (definert som å ha en negativ HBsAg test og en positiv antistoff mot hepatitt B kjerneantigen [anti-HBc] antistofftest) er kvalifisert. Pasienter som er positive for antistoff mot hepatitt C-virus (HCV) er kun kvalifisert hvis polymerasekjedereaksjon (PCR) er negativ for HCV-RNA.
15. Aktiv tuberkulose
16. Anamnese med alvorlige allergiske, anafylaktiske eller andre overfølsomhetsreaksjoner mot kimære eller humaniserte antistoffer eller fusjonsproteiner
17. Kjent overfølsomhet eller allergi mot biofarmasøytiske midler produsert i eggstokkceller fra kinesisk hamster eller en hvilken som helst komponent i atezolizumab-formuleringen.
18. Enhver annen sykdom, metabolsk dysfunksjon, funn av fysisk undersøkelse eller kliniske laboratoriefunn som etter etterforskerens mening gir rimelig mistanke om en sykdom eller tilstand som kontraindiserer bruken av et undersøkelseslegemiddel, kan påvirke tolkningen av resultatene, gjøre pasienten har høy risiko for behandlingskomplikasjoner eller forstyrrer innhenting av informert samtykke.
19. Psykologiske, familiære, sosiologiske eller geografiske forhold som ikke tillater overholdelse av studieprotokollen.
20. Samtidig behandling med andre eksperimentelle legemidler eller deltakelse i en annen klinisk studie med terapeutisk hensikt innen 28 dager før randomisering.
21. Gravide og ammende kvinnelige pasienter.
22. Større kirurgisk inngrep innen 4 uker før randomisering eller forventning om behov for et større kirurgisk inngrep i løpet av studien annet enn for diagnose.
23. Andre maligniteter enn brystkreft innen 5 år før syklus 1, dag 1, med unntak av de med en ubetydelig risiko for metastasering eller død og behandlet med forventet kurativt resultat (som adekvat behandlet karsinom in situ i livmorhalsen, basal eller plateepitel) cellehudkreft eller duktalt karsinom in situ behandlet kirurgisk med kurativ hensikt)
24. Alvorlige infeksjoner innen 28 dager før registrering i studien inkludert, men ikke begrenset til, sykehusinnleggelse for komplikasjoner av infeksjon, bakteriemi eller alvorlig lungebetennelse.
25. Betydelig kardiovaskulær sykdom, slik som historie med symptomatisk kongestiv hjertesvikt New York Heart Association hjertesykdom (klasse II eller høyere med en LVEF <50 % ved enten ECHO eller MUGA), hjerteinfarkt innen 3 måneder før påmelding, alvorlig hjertearytmi som krever medisinering eller alvorlige ledningsforstyrrelser, ustabile arytmier, akutte koronare syndromer (inkludert ustabil angina), eller historie med koronar angioplastikk/stenting/bypass-transplantasjon i løpet av de siste 6 månedene.
26. Pasienter med ukontrollert type 1 diabetes mellitus. Pasienter med type 1 diabetes kontrollert på et stabilt insulinregime er kvalifisert.
27. Bevis på blødende diatese eller koagulopati.

Eksklusjonskriterier for Atezolizumab + Cobimetinib-armen

1. Manglende evne til å svelge medisiner eller malabsorpsjonstilstand som vil endre absorpsjonen av oralt administrerte medisiner.
2. Anamnese med eller symptomer på nevrosensorisk netthinneløsning, sentral serøs chorioretinopati, retinal veneokklusjon eller neovaskulær makuladegenerasjon.
3. Pasienter vil bli ekskludert fra studien hvis de for øyeblikket er kjent for å ha noen av følgende risikofaktorer for okulær toksisitet: (a) Anamnese med eller pågående serøs retinopati; (b) Anamnese med retinal veneokklusjon (RVO)

Eksklusjonskriterier for Atezolizumab + Ipatasertib-armen

1. Manglende evne til å svelge medisiner eller malabsorpsjonstilstand som vil endre absorpsjonen av oralt administrerte medisiner.
2. Klinisk signifikante abnormiteter i glukosemetabolismen
3. Anamnese med eller aktiv inflammatorisk tarmsykdom (f.eks. Crohns sykdom og ulcerøs kolitt) eller aktiv tarmbetennelse (f.eks. divertikulitt).
4. Behandling med sterke CYP3A-hemmere eller sterke CYP3A-induktorer innen 2 uker eller 5 medikamentelimineringshalveringstider, avhengig av hva som er lengst, før oppstart av studiemedikamentet.

Eksklusjonskriterier for Atezolizumab + Cobimetinib + Bevacizumab-armen

1. Manglende evne til å svelge medisiner eller malabsorpsjonstilstand som vil endre absorpsjonen av oralt administrerte medisiner.
2. Kjent historie eller symptomer på nevrosensorisk netthinneavløsning, sentral serøs chorioretinopati, retinal veneokklusjon eller neovaskulær makuladegenerasjon.
3. Pasienter vil bli ekskludert fra studien hvis de er kjent for å ha noen av følgende risikofaktorer for okulær toksisitet: (a) Anamnese med eller pågående serøs retinopati; (b) Anamnese med retinal veneokklusjon (RVO)
4. Ukontrollert hypertensjon definert av systolisk trykk > 150 mmHg og/eller diastolisk trykk > 110 mmHg, med eller uten antihypertensiv medisin Pasienter med initial blodtrykksøkning er kvalifisert dersom initiering eller justering av antihypertensiv medisin senker blodtrykket for å oppfylle inngangskriteriene.
5. Anamnese med slag eller forbigående iskemisk angrep innen 6 måneder før randomisering
6. Klinisk signifikant perifer vaskulær sykdom (f.eks. aortaaneurisme som krever kirurgisk reparasjon eller nylig perifer arteriell trombose) innen 6 måneder før randomisering
7. Anamnese med abdominal fistel, gastrointestinal perforasjon eller intraabdominal abscess innen 6 måneder før randomisering.
8. Anamnese med hemoptyse (≥ 1/2 teskje knallrødt blod per episode) eller annen alvorlig blødning eller risiko for blødning (gastrointestinal historie med blødninger, gastrointestinale sår osv.) innen 1 måned før randomisering.
9. Pasienter som har hatt større operasjoner (eller hvor operasjonssår ikke har grodd) innen 28 dager før C1 D1.